Когда враг — свой же белок
Вот и поди пойми: то, что вроде бы должно защищать, вдруг начинает играть за противоположную команду. Речь о белке WEE1 — регуляторе клеточного цикла, которого в учебниках по биохимии долго считали хорошим парнем. Он чинит ДНК, тормозит деление больных клеток. Всё чинно и благородно.
А теперь — сюрприз: когда этот WEE1 переселяется из ядра в цитоплазму раковой клетки, он превращается, простите, в саботажника, подрывающего работу иммунной терапии. Эту неожиданную трансформацию обнаружили учёные из Корейского университета (Korea University) в Сеуле. Исследование возглавил Тэ У Ким (Tae Woo Kim), научный сотрудник кафедры биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа (Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine).
Результаты опубликованы в журнале «Cancer Immunology Research» 4 июня 2025 года. И они, скажем прямо, сбивают с толку — но одновременно открывают дверь к новым стратегиям лечения.
Немного предыстории: что вообще такое ICB?
Иммунные чекпойнты — это встроенные «тормоза» иммунитета. Они нужны, чтобы наши клетки не устраивали хаос, атакуя сами себя. Но злокачественные опухоли научились ловко прятаться за этими тормозами. И вот тогда на сцену выходит терапия, блокирующая чекпойнты (ICB, Immune Checkpoint Blockade): антитела, которые освобождают иммунные клетки от обмана и дают им зелёный свет на уничтожение опухоли.
Но не всё так гладко. Некоторые опухоли сопротивляются этой терапии. Почему? И тут — неожиданно — всплывает тот самый WEE1.
Что нашли корейские учёные?
Команда Хё Чжон Ли (Hyo-Jung Lee) и Тэ У Кима (Tae Woo Kim) исследовала образцы РНК у пациентов с метастатической меланомой и немелкоклеточным раком лёгких, которые получали ICB-терапию. Пациентов поделили на две группы: те, у кого был ответ на лечение, и те, у кого — увы — нет.
И вот в последней группе WEE1 оказался необычайно активным. Не просто активным — он переехал из ядра в цитоплазму, и там начал… подкручивать иммунную защиту в пользу опухоли.
А теперь — механика этого «сбоя»
Сначала активируется транскрипционный фактор NANOG — известный маркер «стволовости» и устойчивости к терапии. Он запускает экспрессию WEE1. Затем, при участии белка AKT, WEE1 фосфорилируется (проще говоря — химически активируется) и мигрирует в цитоплазму. А там запускается целая цепочка: WEE1 активирует HSP90A — молекулярный шаперон, который, в свою очередь, стабилизирует TCL1A, а тот — усиливает активность AKT. И всё это раскручивает порочный круг: опухоль делится, ускользает от иммунитета и приобретает черты раковых стволовых клеток.
По словам Хё Чжон Ли (Hyo-Jung Lee):
«WEE1 фосфорилируется AKT, попадает в цитозоль и там активирует HSP90A. Тот, в свою очередь, усиливает TCL1A — активатор AKT. И это замыкает самоподдерживающийся каскад, делающий опухоль устойчивой к иммунной атаке.»
А если попробовать остановить эту цепочку?
Команда попробовала. И использовала препарат adavosertib (AZD1775) — ингибитор WEE1, который уже исследуется в клиниках. И — та-дам — эффект оказался впечатляющим: даже опухоли, устойчивые к ICB, становились чувствительными к терапии. То есть разрушение «внутреннего автопетлевого круга» позволяет иммунной системе снова распознавать и атаковать опухоль.
Тэ У Ким (Tae Woo Kim) уточняет:
«Подавление WEE1 с помощью adavosertib ‘перезагружает’ иммунитет, даже в тех опухолях, где он раньше был бессилен. Это может стать прорывом в терапии устойчивых форм рака.»
Куда всё это ведёт?
Во-первых, WEE1 теперь — не просто маркер. Это потенциальная «уязвимая точка» опухоли. Во-вторых, уровень его экспрессии может служить индикатором — сработает ли ICB у конкретного пациента. А в-третьих — и это, пожалуй, главное — механизм WEE1 может быть не единственным. Похожие функции могут быть у других «двуличных» регуляторов клеточного цикла: p21, p27, CHK1.
Что всё это значит? Открываются горизонты для создания комбинированных стратегий — когда иммунотерапия сочетается с прицельными ингибиторами внутриклеточных саботажников. И вот это — уже не теория, а рабочая гипотеза, которую стоит развивать.
Заключение: враг может прятаться внутри
Эта работа разрушает старую догму: не каждый опухолевый белок действует одинаково. Один и тот же WEE1 может быть спасителем в ядре и злодеем в цитоплазме. И если на это закрывать глаза — мы рискуем проигрывать там, где могли бы побеждать.
Значит, пора научиться смотреть глубже. Не только где экспрессируется белок, но и где именно он находитсявнутри клетки.
На первый взгляд — мелочь. Но именно в таких деталях и кроется победа над устойчивыми формами рака.
Литература:
Suyeon Kim et al, Cytoplasmic WEE1 Promotes Resistance to PD-1 Blockade Through Hyperactivation of the HSP90A/TCL1/AKT Signaling Axis in NANOGhigh Tumors, Cancer Immunology Research (2025). DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-24-0379
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей.
E-mail для связи – xuslan@yandex.ru;
