Исследователи из Университета штата Орегон (Oregon State University) обнаружили соединения, которые превращают белок, защищающий раковые клетки, в убийцу опухолей.
Ученые утверждают, что их результаты, на разработку которых ушло несколько лет, открывают двери для многообещающих методов лечения рака молочной железы и других злокачественных опухолей, клетки которых полагаются на белок Bcl-2, чтобы уклоняться от лечения и развивать устойчивость к лекарственным средствам.
«Святой Грааль в исследованиях рака — это найти молекулярную мишень, которая играет важную роль в росте раковых клеток, и которую можно преследовать, не вызывая побочных эффектов, то есть не затрагивая обычные клетки», — объясняет профессор Сива Коллури (Siva Kolluri).
«Множество путей контролируют нормальную клетку, а раковые клетки захватывают один из тех путей, которые контролируют скорость пролиферации и/или смерти».
По словам Коллури, многие типы клеток перерабатываются посредством процесса запрограммированной гибели клеток, называемого апоптозом. Однако раковые клетки нейтрализуют пути, которые обычно убивают клетки, позволяя этим клеткам бесконтрольно расти и во многих случаях метастазировать или распространяться в другие части тела.
По словам Коллури, Bcl-2 — это белок, препятствующий апоптозу, который в больших количествах вырабатывается некоторыми раковыми клетками и используется в качестве мишени многими исследователями лекарственных средств. Ингибирование Bcl-2 оказалось успешным при лечении некоторых видов рака крови, но не солидных видов рака, таких как рак молочной железы.
«Раковые клетки настолько умны, что находят способы выжить», — объясняет Коллури. «Многие методы лечения действительно работают на какое-то время. Но это все равно, что остановить машину только для того, чтобы она снова поехала. Здесь мы полностью снимаем колеса с машины. Мы использовали тот же путь Bcl-2, но принципиально создали новый открытие: изменение функционирования этого белка таким образом, чтобы он начал убивать раковые клетки».
Исследование, проведенное Коллури и Кристианой Лёр (Christiane Löhr), профессором анатомической патологии, включало изучение трижды негативного рака молочной железы на клеточных культурах и моделях мышей.
Трижды негативный рак молочной железы, названный так потому, что в его клетках отсутствуют три специфических рецептора, обнаруженных при других видах рака молочной железы, является одной из наиболее агрессивных форм рака молочной железы. На его долю приходится примерно 20% всех диагнозов рака молочной железы, отмечают ученые, в том числе 15% случаев с наихудшим прогнозом.
Коллури и Лёр представили свои выводы в двух недавно опубликованных исследованиях.
В первой статье, опубликованной в научном журнале Cancer Research Communications, описывается новое соединение, изменяющее форму молекулы Bcl-2. Это изменение обнажает то, что они называют «конформацией-убийцей» Bcl-2, что приводит к гибели клеток.
Второе исследование, опубликованное в научном журнале ACS Pharmacology & Translational Science, показывает, что другое соединение индуцирует гибель клеток рака молочной железы в культуре и подавляет метастазы рака молочной железы в легких на мышиной модели. Легкие являются основным местом распространения рака молочной железы.
«Это очень многообещающе, поскольку многие метастатические виды рака имеют высокие уровни Bcl-2», — объясняет Лёр. «Увеличенная экспрессия Bcl-2 также зачастую встречается при раке, который стал устойчивым к терапии. Изменение конформации Bcl-2 и использование этого пути для уничтожения клеток — это совершенно другой подход, чем тот, который опробовался раньше. Изменение функции белка в живой клетке — это довольно удивительно, и это потенциально может атаковать рак, который избежал других методов лечения. , оставляя нормальные клетки неповрежденными».
Ученые отмечают, что их результаты являются результатом многолетних очень детальных механистических исследований.
«Мы изучали белок, который обычно регулирует гены в ядре, и обнаружили, что тот же белок также убивает клетки и мигрирует из ядра в митохондрии», — добавляет Коллури. «Эта миграция приводит к гибели клеток — как она попадает в митохондрии и как убивает клетки? Этот ядерный белок взаимодействует с Bcl-2 — вот как Bcl-2 превращается в киллера».
«Подобный прорыв находится в разработке уже много лет», — добавил Лёр. «Мы доказали все необходимые элементы и продемонстрировали подтверждение концепции. И это имеет потенциал, выходящий за рамки людей, например, случаи лимфомы у собак. Это более простой шаг от лаборатории к использованию в ветеринарии, чем к использованию на людях».
«Следующие шаги включают в себя определение партнеров для продвижения этих исследований в направлении перевода, тестирования на дополнительных доклинических моделях и, в конечном итоге, продвижения соединений к испытаниям на людях», — заключает Коллури.
Литература:
Prasad R. Kopparapu et al, Identification and Characterization of a Small Molecule Bcl-2 Functional Converter, Cancer Research Communications (2024). DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0526
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
