Препарат от эпилепсии может продлить эффективность химиотерапии рака желудка

Согласно новому исследованию, опубликованному в научном журнале Nature, устойчивость рака к химиотерапии можно обратить вспять, воздействуя на лактат — продукт, который накапливается, когда раковые клетки преобразуют питательные вещества в энергию.

Препарат, который в настоящее время используется для лечения эпилепсии, нацелен на выработку лактата, и в доклиническом исследовании он повторно сенсибилизировал рак желудка к химиотерапии, уменьшая опухоли и продлевая выживаемость.

В настоящее время начаты клинические испытания, чтобы проверить, заставляет ли препарат от эпилепсии, называемый стирипентолом, снова работать у людей с раком желудка, которые стали резистентными к лечению.

Раннее ученые из Института исследования рака (ICR) в Лондоне и Университета Сунь Ятсена (Sun Yat-sen University) в Китае, выявили роль, которую лактат играет в восстановлении ДНК раковых клеток после того, как химиотерапия повредила ее.

Борьба с резистентностью к химиотерапии

Химиотерапия атакует рак, повреждая ДНК клеток, поэтому клетки пытаются быстро восстановить ее, пытаясь выжить и продолжить рост.

Исследователи изучили ткани 24 пациентов с раком желудка, 15 из которых были устойчивы к химиотерапии, а опухоли продолжали расти.

Ученые обнаружили, что лактат, который накапливается в раковых клетках, когда они преобразуют источник пищи, глюкозу, в энергию в процессе, называемом гликолизом, не требует кислорода, наиболее распространен в раковых тканях, устойчивых к химиотерапии. Во время гликолиза, когда кислород ограничен, глюкоза сначала превращается в пируват, а затем в лактат с помощью фермента ЛДГК.

Борьба с накоплением лактата

Чтобы проверить, может ли предотвращение накопления лактата продлить эффективность химиотерапии, исследователи нацелились на фермент LDHA с помощью стирипентола. Стирипентол в настоящее время используется для лечения эпилепсии и останавливает работу фермента ЛДГА.

У мышей с раком желудка введение стирипентола и химиотерапии уменьшило размер опухолей — ответ, который продолжался в течение четырех недель после лечения. Опухоли мышей, получавших только химиотерапию, уменьшались в течение одной недели, прежде чем снова начать расти.

Мыши, получавшие стирипентол и химиотерапию, также выживали дольше, чем мыши, получавшие только химиотерапию; при химиотерапии ни одна мышь не выживала более 40 дней после лечения, тогда как мыши, получавшие комбинацию препаратов, выживали более 70 дней.

Исследователи, также обнаружили, что лактат отвечает за изменение структуры ключевого белка, участвующего в восстановлении ДНК, называемого NBS1, и влияет на его эффективность.

Ученые изучили образцы 94 пациентов с раком желудка до начала химиотерапии. Исследователи обнаружили, что более высокие уровни изменения NBS1, более высокие уровни белка NBS1 и более высокие уровни фермента LDHA были связаны с худшим прогнозом для пациентов после химиотерапии.

Исследователи полагают, что лактат может быть ответственен за прекращение действия химиотерапии при других видах рака, поскольку уровни ЛДГК повышаются при раке поджелудочной железы, легких и яичников.

Аксель Беренс (Axel Behrens), профессор биологии стволовых клеток в Институте исследования рака в Лондоне, комментирует: «Это чрезвычайно многообещающее исследование выявило вероятный механизм того, как рак уклоняется от химиотерапии. Открытие лактата получило Нобелевскую премию в 1931 году».

«Теперь, почти 100 лет спустя, мы обнаружили, что лактат оказывает фундаментальное влияние на способность рака выживать, поскольку он ускоряет процесс восстановления ДНК после того, как она была повреждена химиотерапией».

«В нашем раннем исследовании мы увидели, что можно предотвратить накопление лактата и сделать опухоль, устойчивую к химиотерапии, снова стать чувствительной — лечение продолжает работать».

«Следующим шагом будет проверка этого в клинических испытаниях, и было бы замечательно, если бы мы увидели те же результаты на людях и дали людям, больным раком, драгоценное дополнительное время для хорошей жизни. Поскольку у нас уже есть препарат, нацеленный на лактат в клиническом использовании, это открытие может достичь пациентов еще раньше».

Профессор Кристиан Хелин (Kristian Helin), генеральный директор Института исследования рака в Лондоне, добавляет: «Лекарственная устойчивость остается одной из самых больших проблем, с которыми мы сталкиваемся при лечении рака. Хотя химиотерапия эффективна для многих пациентов, нам нужно оставаться на шаг впереди, чтобы предотвратить развитие рака. устойчив к этому».

«Теперь ясно, что некоторым пациентам потребуется комбинация методов лечения, чтобы держать рак под контролем, и это исследование указывает на интересную новую мишень для лекарств, которая может продлить эффективность химиотерапии».

«Я с нетерпением жду возможности увидеть, как это исследование будет включено в клинические испытания, чтобы увидеть, сможет ли оно улучшить результаты лечения людей с раком желудка и, надеюсь, другими видами рака».

Литература:
Hengxing Chen et al, NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07620-9