Пробиотические кишечные бактерии могут спровоцировать рост опухоли при раке поджелудочной железы

Новое исследование на мышах показало, что кишечная бактерия может спровоцировать рост опухоли поджелудочной железы. Исследователи изучили механизмы, лежащие в основе иммуносупрессии и роста опухоли поджелудочной железы у мышей и людей. Исследование опубликовано в научном журнале Immunity.

Новизна исследования

Ученые пришли к выводу, что лактобациллы в микробиоме кишечника подавляют иммунные клетки, которые могли бы остановить или замедлить рост рака поджелудочной железы, тем самым способствуя росту опухоли.

Практическая значимость работы

Ученые считают, что лечение, нацеленное на определенный иммунный путь, поможет уменьшить рост опухоли и усилить эффекты лечения. В настоящее время проводятся предварительные клинические испытания для проверки результатов на людях.

Актуальность исследования

По данным Национального института рака, 5-летняя выживаемость людей с раком поджелудочной железы составляет 10,8%, что делает его одним из наименее “выживаемых” видов рака. Основной причиной такой низкой выживаемости является то, что рак поджелудочной железы в значительной степени устойчив к терапевтическим подходам, включая иммунотерапию.

Некоторые исследования показывают, что разнообразие кишечных бактерий связано с показателями выживаемости при раке поджелудочной железы. Например, одно исследование показало, что трансплантация фекальной микробиоты от людей, долгое время болевших раком поджелудочной железы, уменьшила размер опухоли у мышей. Однако фекальная микробиота от кратковременных выживших увеличивала размер опухоли у других мышей.

Понимание того, как микробиом влияет на размер опухоли поджелудочной железы, может проложить путь к новым методам лечения рака поджелудочной железы.

Рак поджелудочной железы и макрофаги

Исследователи из Университета Торонто (University of Toronto) в Канаде изучили влияние кишечных бактерий на рак поджелудочной железы. Ученые обнаружили, что род кишечных бактерий под названием Lactobacillus взаимодействует с иммунными клетками, называемыми макрофагами. Макрофаги играют важную роль в росте опухоли, и их присутствие может привести к росту опухоли.

«Большинство исследований сосредоточено на положительных корреляциях между микробиомом и исходами рака», — заявляет Трейси МакгГаха (Tracy McGaha), профессор иммунологии Университета Торонто и ведущий автор исследования. «Эта работа была сосредоточена на отрицательных корреляциях микробиома с раком и предполагает, что в некоторых условиях состав микробиома может оказывать негативное влияние».

Предыдущие исследования показали, что аминокислота триптофан метаболизируется в соединения, известные как индолы. Затем индолы активируют рецепторы арильных углеводородов, которые регулируют иммунные клетки, включая Т-клетки, дендритные клетки и макрофаги.

В частности, активация арильных углеводородов макрофагов связана с иммуносупрессией, устойчивостью к химиотерапии и увеличением роста опухоли. Основываясь на этих результатах, ученые исследовали, стимулируют ли кишечные бактерии рост опухолей поджелудочной железы, индуцируя активность арильных углеводородов в ассоциированных с опухолью макрофагах.

«Мы были заинтересованы в выявлении / изучении факторов микроокружения опухоли поджелудочной железы, которые влияют на функцию макрофагов», — заявил доктор МакГаха. «Макрофаги часто являются характерной особенностью рака поджелудочной железы, и их присутствие обычно отрицательно коррелирует с выживаемостью и реакцией на терапию. Мы проявляем особый интерес к рецептору арильных углеводородов, поскольку он является важным фактором фенотипа макрофагов и подавляющей функции».

Материалы и методы исследования

Исследователи впервые обработали мышиные модели рака поджелудочной железы фармакологическим ингибитором арильных углеводородов. К 14-му дню лечения у мышей наблюдалось снижение массы опухоли на 50% по сравнению с однопометниками, которые не проходили лечение. Дальнейший анализ показал, что препарат действует, нацеливаясь на арильные углеводороды в макрофагах.

Поскольку арильные углеводороды связаны с ростом опухолевых клеток, исследователи дополнительно протестировали влияние удаления арильных углеводородов с использованием технологии редактирования генома CRISPR как in vitro, так и in vivo.

В то время как CRISPR-делеция арильных углеводородов показала признаки уменьшения роста опухоли in vitro, она не показала никаких эффектов in vivo.

Лактобациллы и рак поджелудочной железы

Исследователи искали альтернативные механизмы, которые могут стимулировать активность арильных углеводородов. Предыдущие исследования показали, что бактерии рода Lactobacillus продуцируют индолы в результате метаболизма триптофана. Эти бактерии также являются важными факторами активности арильных углеводородов среди миелоидных клеток при воспалительных заболеваниях. Миелоидные клетки — это иммунные клетки, полученные из костного мозга. Исследователи выдвинули гипотезу, что удаление лактобацилл с помощью антибиотика ампициллина уменьшит размер опухоли. Чтобы проверить свою теорию, они лечили мышей с раком поджелудочной железы ампициллином и следили за их реакцией.

Ампициллин и рак поджелудочной железы

Исследователи обнаружили, что у мышей, получавших ампициллин, уменьшился вес опухоли и снизилась экспрессия генов, чувствительных к арильным углеводородам. Это указывает на то, что лечение ампициллином снижает транскрипционную активность макрофагов, связанную с опухолью.

Дальнейшие тесты показали, что лечение ампициллином увеличило микробное разнообразие некоторых бактерий в фекалиях и снизило уровень лактобацилл. В то время как лактобациллы составляли 10% контрольного микробиома, уровень бактерий снизился до 3,7% у тех, кто получал антибиотик. Затем исследователи провели эксперимент, чтобы выяснить, повлияет ли удаление триптофана из рациона на рост опухоли у мышей. Через 10 дней опухоли у мышей, которых кормили диетой без триптофана, были в два раза меньше, чем у мышей, которых кормили обычной пищей.

Чтобы выяснить, смогут ли они воспроизвести эти результаты на людях, исследователи оценили образцы тканей рака поджелудочной железы человека наряду с данными испытаний на людях.

«Когда мы изучили данные людей, мы обнаружили, что экспрессия арильных углеводородов связана со снижением общей выживаемости и что экспрессия арильных углеводородов была обогащена макрофагами опухоли поджелудочной железы человека», — заявил доктор МакГаха. «Наконец, когда мы исследовали микробиом опухоли у пациентов, у которых была снижена выживаемость после хирургической резекции, мы обнаружили обогащение бактериальных таксонов, способных продуцировать индолы».

Когда доктора МакГаха спросили, могут ли эти результаты также иметь отношение к другим видам рака, он сказал: «Арильные углеводороды могут быть фактором подавления иммунитета при многих типах рака. Это является негативным фактором при глиобластоме и раке головы и шеи. Поскольку арильные углеводороды могут взаимодействовать с различными лигандами, вполне вероятно, что множественные сигналы воздействуют на арильные углеводороды, способствуя подавлению иммунитета и росту опухоли».

Исследователи пришли к выводу, что ингибирование функции арильных углеводородов уменьшает рост опухоли поджелудочной железы у мышей и что этого можно достичь фармакологически с помощью ингибитора арильных углеводородов, диеты без триптофана или курса ампициллина.

Ученые отмечают, что их исследование не лишено ограничений. Они не знают, почему микробиом играет такую доминирующую роль в активации арильных углеводородов и почему пути на основе триптофана играют сравнительно меньшую роль в модуляции функции арильных углеводородов.

Доктор МакГаха добавил: «Некоторые бактерии положительно связаны с исходами при раке поджелудочной железы, поэтому нам нужно помнить о том, как мы пытаемся манипулировать микробиомом, и бактерии, вероятно, не являются единственным вероятным механизмом активации арильных углеводородов при раке поджелудочной железы».

«Хотя мы убедительно показали, что в нашей модели эффект зависит от микробиома, болезнь человека сложна, и вполне вероятно, что эндогенные пути потребления триптофана способствуют активности арильных углеводородов при заболеваниях человека», — продолжил он.

Исследователи также отметили, что люди и мыши обладают разным сродством к связыванию лигандов арильных углеводородов, и поэтому результаты у мышей могут не передаваться людям.

PASS-01

Тем не менее, исследователи сейчас работают с учеными-клиницистами над испытанием под названием PASS-01. Испытание включает оценку образцов кала у людей с раком поджелудочной железы до и после химиотерапии, чтобы увидеть, как уровни лактобацилл связаны с реакцией на лечение, выживаемостью пациентов и окружающей средой опухоли. Ученые также надеются продолжить исследования, чтобы понять, как иммунные клетки взаимодействуют с микробиомом лекарств, чтобы в конечном итоге модифицировать методы лечения.

«Возможно, удастся избежать необходимости манипулировать микробиомом за счет точного нацеливания иммунного ответа на микробные метаболиты», — заявляет доктор МакГаха. «Это новое направление, которое мы хотели бы исследовать».

«Это увлекательное исследование, проведенное отличной группой», — заявил доктор Дивакар Давар (Diwakar Davar). «По своей сути, это попытка ответить на несколько ключевых проблем, важных при раке поджелудочной железы. Хотя хорошо известно, что кишечные бактерии опосредуют действие ингибиторов контрольных точек при меланоме и других видах рака, менее ясно, как они действуют на другие опухоли и другие классы лекарств. Это исследование дает механистическое представление о роли кишечных бактерий, модулирующих путь арильных углеводородов, и, следовательно, ассоциированных с опухолью макрофагов в мышиных моделях рака поджелудочной железы».

«Авторы использовали данные из Атласа генома рака для оценки экспрессии арильных углеводородов и плотности Т-клеток и макрофагов, чтобы проверить эту гипотезу у пациентов-людей. Хотя эти данные свидетельствуют о том, что низкая экспрессия арильных углеводородов благоприятно связана с улучшением общей выживаемости и что сигнатура арильных углеводородов отрицательно коррелирует с плотностью Т-клеток и макрофагов, неясно, может ли прямое модулирование функции арильных углеводородов посредством диетических вмешательств повлиять на исходы рака поджелудочной железы», — заключил доктор Давар.

Авторы другого исследования заявили, что антипаразитарный препарат замедляет рак поджелудочной железы у мышей.