Оказывается, то, что считалось почти невозможным — теперь на горизонте. Учёные из Факультета медицины Еврейского университета (Faculty of Medicine at Hebrew University), под руководством научного сотрудника Рафаэля Бенхамоу (Raphael Benhamou) и магистрантки Лианн Кассабри (Liann Kassabri), создали новую генерацию молекул, которые способны не просто блокировать, а разрушать белок HuR. Этот белок, известный также как ELAVL1, — настоящий злодей в мире онкологии, так как он закрепляет и стабилизирует онкогены, давая ракутекам зелёный свет.
Весь прикол в том, что HuR долгие годы считался «неудобным» для лекарств из-за своей гибкой структуры и отсутствия стандартного активного центра, куда можно было бы воткнуть молекулу. Но наши герои — именно они — придумали обойти эту преграду.
Результаты исследования: неожиданные открытия и эффективность
«Просто блокировать HuR — мало, — признаётся Рафаэль Бенхамоу (Raphael Benhamou). — Надо было уничтожать его напрочь».
Это дало ошеломляющий эффект: активность против рака выросла в тысячи раз по сравнению с привычными ингибиторами, которые HuR не удаляют, а только мешают ему работать.
Тандем учёных использовал новейшие методики — PROTACs (протеолиз-таргетирующие химерные молекулы) и молекулярные клеи. Последние — настоящие звёзды шоу благодаря своим маленьким размерам, удобной фармакокинетике и способности принимать таблетки внутрь, что очень важно для разработки лекарств.
После долгих экспериментов, десятков вариантов — победителем вышел кандидат под названием MG-HuR2. По словам Лианн Кассабри (Liann Kassabri), он не только вписался во все критерии «druglike» (то есть обладает хорошими свойствами лекарства), но и проявил мощную активность при сверхнизких дозах — редкость в наших краях!
В опытах на клеточных линиях рака груди MG-HuR2 сократил количество HuR до 85%, подавил ключевые онкогены Bcl2 и FOXQ1, да ещё и заметно тормозил рост опухолевых клеток и сфероидов в 3D-культуре.
Заключение: за пределами возможного
Любопытный момент — эффект «крючка» (hook effect), который обычно снижает эффективность PROTAC при средних дозах. Но тут ученые обнаружили… отскок активности при более высоких концентрациях! Такой неожиданный поворот стал подсказкой: молекула связывается сразу с двумя разными участками HuR. Это как двухсторонний клей — цепляет крепче и шире.
Компьютерное моделирование подтвердило эту гипотезу, открывая новые горизонты для борьбы с другими хитрыми РНК-связывающими белками, которые до сих пор «уплывали» от фармкомпаний.
«Уникальность распада HuR — не баг, а фича, — улыбается Рафаэль Бенхамоу (Raphael Benhamou). — Мои молекулы бьют по разным местам, что даёт устойчивый и широкий эффект».
И это не только про рак груди. HuR замешан во многих злокачественных и воспалительных процессах. С MG-HuR2 на руках у исследователей теперь есть чёткий план, как приструнить белки, считавшиеся вне досягаемости медицины.
Так что, если вкратце — это не просто торможение рака, это разбор полётов его сигнальным молекулам. Вот это я понимаю, научный прогресс!
Литература:
Liann Kassabri et al, Druglike Molecular Degraders of the Oncogenic RNA-Binding Protein HuR, JACS Au (2025). DOI: 10.1021/jacsau.5c00551
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей.
E-mail для связи – xuslan@yandex.ru;
