В дискуссиях о раке часто подчеркивают генетические мутации, вызывающие заболевание путем изменения нормальной функции клеточных белков. Ген KRAS, например, обычно действует как переключатель включения/выключения для клеточной пролиферации, но мутации гена — распространенные при раке легких, колоректальном раке и раке поджелудочной железы — приводят к тому, что этот переключатель остается включенным.
Однако мутации — это только половина дела.
Взаимодействие между этими генетическими мутациями и внешними факторами, такими как повреждение ткани, которое приводит к воспалению, изменяет идентичность как клеток, так и их локальное окружение, способствуя развитию рака и его стремительному росту.
При раке поджелудочной железы эти изменения начинают происходить быстро — в течение 24-48 часов после повреждения ткани. Они происходят предсказуемо и значительно расширяют способность некоторых клеток взаимодействовать с соседними клетками.
Таковы результаты нового исследования, опубликованного в научном журнале Science, международной исследовательской группой под руководством ученых из Института Слоана Кеттеринга при Мемориальном онкологическом центре Слоана Кеттеринга (Sloan Kettering Institute at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK)) и IRB Barcelona. В исследовании изучались сложные генетически модифицированные мышиные модели и передовые вычислительные методы для картирования самых ранних состояний клеток, ведущих к аденокарциноме протоков поджелудочной железы (АППЖ), наиболее распространенному типу рака поджелудочной железы.
Хотя пятилетняя выживаемость при раке поджелудочной железы в последние годы медленно растет, она остается довольно низкой — всего 12%. Заболевание обычно не выявляют на ранних стадиях, и, отчасти благодаря достижениям в лечении других видов рака, рак поджелудочной железы является третьей по значимости причиной смерти от рака.
Исследование было направлено не только на то, чтобы пролить свет на сложные для изучения ранние клеточные события, которые вызывают рак поджелудочной железы, но и на то, чтобы найти потенциальные возможности для медицинского вмешательства на более ранних стадиях заболевания.
Как пластичность влияет на рак
Способность клеток терять свою первоначальную идентичность и адаптироваться называется пластичностью. Исследователи обнаружили, что эта пластичность усиливается воспалением.
«Эти предраковые клетки получают возможность отправлять и получать гораздо больше сигналов, чем нормальные клетки», — объясняет специалист по вычислительной биологии Дана Пеер (Dana Pe’er), старший автор исследования. «И мы увидели, что это не случайно — это структурировано. Вы видите, что одни и те же закономерности возникают снова и снова, когда вы проводите эксперименты на разных мышах».
Чтобы изучить происхождение и влияние пластичности на клетки, ученые провели анализ отдельных клеток в нормальных, воспаленных, предраковых и злокачественных тканях с использованием генетически модифицированной мышиной модели, предназначенной для точного воссоздания многих аспектов рака поджелудочной железы у человека — от самого раннего начала до метастазирования.
«Эти модели позволили нам зафиксировать самые ранние изменения в эпителиальных клетках поджелудочной железы по мере их перехода от здорового состояния к злокачественному», — комментирует Лоу (Lowe), исследователь из Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute).
Анализ отдельных клеток позволил исследователям изучить характеристики субпопуляций отдельных клеток в поджелудочной железе на каждой стадии прогрессирования и то, как их взаимодействие в дальнейшем способствует прогрессированию.
«Этот проект потребовал значительного количества вычислительных инноваций», — отмечает Пеер, которая также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза и возглавляет Программу вычислительной и системной биологии в Институте Слоана Кеттеринга. «Нам пришлось изобрести ряд новых методов, чтобы ответить на вопросы, которые обычно не задают о пластичности, межклеточных коммуникациях и развитии опухоли».
Например, команда ученых разработала новую классификационную оценку для измерения пластичности клетки.
Ученые также обнаружили, что повышенная пластичность привела к улучшению генов, связанных с межклеточной коммуникацией: таких как те, которые кодируют лиганды и рецепторы.
«По сути, это гены, которые позволяют клеткам отправлять и получать сигналы из окружающей среды и от других клеток», — дополняет Пеер. «Это дает клетке возможность реагировать на сигналы, на которые нормальная клетка не способна. У них также имеется повышенная способность взаимодействовать с иммунными клетками, и в результате иммунная система вокруг этих клеток начинает меняться».
Кроме того, исследователи смогли определить, что несколько субпопуляций клеток, некоторые из которых довольно редки, превращаются в основные узлы связи, запуская петлю обратной связи, которая приводит к развитию и прогрессированию рака поджелудочной железы.
Исследование представляет собой кульминацию исследований, инициированных доктором Алонсо-Курбело (Alonso-Curbelo), который давно интересуется детализацией молекулярного механизма, с помощью которого воспаление способствует возникновению рака.
«Эта работа была настоящим партнерством между экспериментальной и вычислительной наукой, — утверждает доктор Алонсо-Курбело.
Вычислительные модели были подтверждены последующими экспериментами.
«Например, визуализация показала нам, что популяции клеток, которые, согласно вычислительным методам, общались друг с другом, были значительно ближе друг к другу в ткани», — комментируют ученые.
В ходе дальнейших экспериментов команда ученых смогла продемонстрировать, что эти коммуникации способствуют развитию рака.
«Мы разработали новые мышиные модели, чтобы специально блокировать передачу сигналов между клетками, связанную с неопластической пластичностью», — комментирует доктор Алонсо-Курбело. «Эти анализы показали, что эти обширные коммуникационные сети направляют образование опухолей поджелудочной железы у мышей».
Практическая значимость работы
В целом исследование дает новое детальное понимание того, как клетки, несущие мутированную копию гена KRAS, приобретают пластичность и стимулируют прогрессирование рака при воздействии воспаления.
«Это дает дорожную карту, которая может помочь разработать стратегии для выявления или, возможно, даже предотвращения опухолей поджелудочной железы до того, как они достигнут неизлечимой стадии», — заключил доктор Лоу. «И понимание того, как сети связи между клетками вызывают возникновение рака поджелудочной железы, открывает перспективы для разработки терапевтических средств, блокирующих или замедляющих раннее прогрессирование рака и даже более поздних стадий заболевания».
Авторы другого исследования утверждают, что обнаружили переключатель, запускающий метастазирование рака поджелудочной железы.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
