Трастузумаб дерукстекан: как работает препарат при HER2-положительном раке молочной железы

Трастузумаб дерукстекан относится к современному классу противоопухолевых препаратов — конъюгатам моноклонального антитела с лекарственным компонентом. Такие препараты часто обозначают английской аббревиатурой ADC — antibody-drug conjugate.

Принцип ADC-терапии заключается в том, что антитело распознаёт определённую мишень на поверхности опухолевой клетки и способствует доставке к ней цитотоксического вещества. Для трастузумаба дерукстекана такой мишенью является рецептор HER2.

Что такое HER2

HER2 — это белок-рецептор, расположенный на поверхности клетки. Он участвует в передаче сигналов, связанных с ростом и делением клеток.

В некоторых опухолях молочной железы количество HER2 значительно увеличивается. Такие опухоли называют HER2-положительными.

Классический HER2-положительный статус обычно устанавливают при одном из следующих результатов:

• иммуногистохимическое исследование — HER2 3+;
• HER2 2+ при подтверждённой амплификации гена методом ISH или FISH.

HER2-статус не обозначает стадию заболевания. Например, HER2 3+ — это не третья стадия рака, а характеристика биологических свойств опухоли.

Что представляет собой трастузумаб дерукстекан

В структуре препарата можно условно выделить три основных компонента:

1. Моноклональное антитело, которое распознаёт рецептор HER2.
2. Соединительный компонент — линкер, связывающий антитело с лекарственной нагрузкой.
3. Цитотоксическое вещество дерукстекан, подавляющее активность топоизомеразы I.

Антитело выполняет функцию системы распознавания и доставки. После связывания препарата с HER2 образовавшийся комплекс поглощается опухолевой клеткой. Внутри клетки происходит высвобождение цитотоксического компонента.

Дерукстекан воздействует на топоизомеразу I — фермент, участвующий в процессах, необходимых для нормальной работы с ДНК. Нарушение этих процессов приводит к повреждению ДНК и может вызвать гибель опухолевой клетки.

Как препарат действует на опухоль

Механизм действия трастузумаба дерукстекана можно представить поэтапно:

1. Антитело распознаёт рецептор HER2 на поверхности опухолевой клетки.
2. Препарат связывается с HER2.
3. Комплекс HER2–препарат проникает внутрь клетки.
4. Линкер расщепляется, и высвобождается цитотоксический компонент.
5. Происходит повреждение ДНК и нарушение деления опухолевой клетки.

Высвободившееся лекарственное вещество также может проникать в расположенные рядом опухолевые клетки. Это явление называют эффектом соседнего воздействия, или bystander effect.

Такой механизм может иметь значение для опухолей, в которых количество HER2 неодинаково в разных клетках.

Является ли трастузумаб дерукстекан обычной химиотерапией

Трастузумаб дерукстекан нельзя полностью отнести ни к классической химиотерапии, ни к обычным моноклональным антителам.

Это комбинированная молекула:

• антитело распознаёт HER2;
• линкер соединяет антитело с лекарственным компонентом;
• цитотоксическая часть повреждает опухолевую клетку.

Однако лекарственный компонент способен оказывать системное воздействие. Поэтому на фоне лечения могут возникать нежелательные явления, характерные в том числе для противоопухолевой терапии.

Чем трастузумаб дерукстекан отличается от Кадсилы

Трастузумаб дерукстекан и трастузумаб эмтанзин, известный под торговым названием «Кадсила», относятся к одному классу препаратов — конъюгатам антитела с лекарственным компонентом.

Однако это разные лекарственные препараты.

Препараты нельзя считать полностью взаимозаменяемыми. Выбор терапии зависит от клинической ситуации, ранее проведённого лечения, распространённости заболевания и состояния пациентки.

Что показали клинические исследования

Трастузумаб дерукстекан изучался в клинических исследованиях при HER2-положительном неоперабельном и метастатическом раке молочной железы.

Одним из ключевых проектов стало исследование III фазы DESTINY-Breast03, в котором трастузумаб дерукстекан сравнивали с трастузумабом эмтанзином у пациенток, ранее получавших анти-HER2-терапию.

Исследование показало преимущество трастузумаба дерукстекана по контролю заболевания в изучавшейся популяции пациенток.

При этом результаты клинических исследований относятся к определённым группам участников и не позволяют заранее гарантировать эффективность лечения у конкретной пациентки.

Как проводится лечение

Трастузумаб дерукстекан вводят внутривенно в условиях медицинского учреждения.

Лечение проводится циклами. Интервал между введениями, длительность инфузии и дозу определяет врач в соответствии с инструкцией, протоколом лечения или протоколом клинического исследования.

При развитии нежелательных явлений врач может:

• временно приостановить введение препарата;
• отложить следующий цикл;
• уменьшить дозу;
• назначить дополнительную терапию;
• полностью прекратить лечение.

Самостоятельно изменять дозировку, интервалы между введениями или прекращать терапию нельзя.

Какие нежелательные явления возможны

На фоне лечения могут возникать:

• тошнота и рвота;
• утомляемость;
• снижение аппетита;
• выпадение волос;
• запор или диарея;
• анемия;
• нейтропения и лейкопения;
• тромбоцитопения;
• повышение активности печёночных ферментов;
• мышечные и костные боли.

Для профилактики тошноты врач может назначить противорвотную терапию до введения препарата. Во время лечения регулярно контролируют общий и биохимический анализы крови.

Перечень возможных нежелательных явлений шире. Их вероятность и выраженность зависят от состояния пациентки, сопутствующих заболеваний, предшествующего лечения и других факторов.

Почему особенно важно следить за дыханием

Одним из наиболее значимых рисков терапии является интерстициальное заболевание лёгких, включая лекарственный пневмонит.

Такие симптомы не обязательно означают лекарственный пневмонит, однако требуют своевременной медицинской оценки.

Раннее выявление изменений имеет большое значение, поскольку при подозрении на поражение лёгких лечение может быть приостановлено, а пациентке назначено дополнительное обследование и терапия.

Зачем проверяют сердце

До начала и в процессе анти-HER2-терапии врач может назначать оценку функции сердца, включая эхокардиографию и определение фракции выброса левого желудочка.

Контроль особенно важен при наличии:

• сердечно-сосудистых заболеваний;
• ранее проведённой терапии антрациклинами;
• предыдущего лечения анти-HER2-препаратами;
• артериальной гипертензии;
• жалоб на одышку, отёки, сердцебиение или боль в грудной клетке.

Объём и периодичность обследований определяет лечащий врач.

Какие обследования проводят до и во время лечения

Перечень обследований зависит от клинической ситуации. Обычно оценивают:

• общий анализ крови;
• биохимические показатели;
• функцию печени и почек;
• состояние органов дыхания;
• данные КТ или МРТ;
• функциональное состояние пациентки;
• сопутствующие заболевания;
• функцию сердца;
• ранее полученные препараты;
• перенесённые нежелательные явления.

Особое значение имеют исходные заболевания лёгких, перенесённый пневмонит, активные инфекции и выраженные нарушения функции внутренних органов.

Что делать при прогрессировании после анти-HER2-терапии

Прогрессирование после ранее проведённого лечения не обязательно означает, что все терапевтические возможности исчерпаны.

При выборе следующего этапа лечения онколог учитывает:

• HER2-статус опухоли;
• наличие рецепторов эстрогена и прогестерона;
• ранее применявшиеся препараты;
• продолжительность ответа на предыдущее лечение;
• локализацию опухолевых очагов;
• наличие поражения центральной нервной системы;
• состояние сердца, лёгких, печени и почек;
• общее функциональное состояние пациентки.

В некоторых ситуациях может рассматриваться участие в клиническом исследовании.

Клиническое исследование в Санкт-Петербурге

В медицинском центре «ВеронаМед» в Санкт-Петербурге проводится предварительная оценка пациенток для участия в клиническом исследовании III фазы при местно-распространённом неоперабельном или метастатическом HER2-положительном раке молочной железы.

В исследовании сравниваются исследуемый препарат BCD-267 и препарат сравнения, содержащий трастузумаб дерукстекан.

Исследование является рандомизированным и двойным слепым:

• распределение между группами проводится случайным образом;
• пациентка не может самостоятельно выбрать конкретный препарат;
• в основной период ни пациентка, ни часть исследовательской команды не знают назначенную группу;
• подробная информация предоставляется до подписания добровольного информированного согласия.

Цель исследования — оценить сопоставимость эффективности, безопасности и иммуногенности исследуемого препарата и препарата сравнения.

Кто может обратиться для предварительной оценки

Предварительно возможность участия может рассматриваться для совершеннолетних пациенток с:

• HER2-положительным раком молочной железы;
• местно-распространённым неоперабельным или метастатическим заболеванием;
• ранее проведённой анти-HER2-терапией;
• документально подтверждённым прогрессированием заболевания.

Соответствие отдельным признакам не гарантирует включения в клиническое исследование.

Какие документы желательно подготовить

Для предварительного рассмотрения рекомендуется направить:

• последнюю выписку онколога;
• гистологическое заключение;
• результат иммуногистохимического исследования;
• результат ISH или FISH при HER2 2+;
• сведения обо всех ранее проведённых линиях терапии;
• названия препаратов и даты лечения;
• заключение последнего КТ или МРТ;
• документы, подтверждающие прогрессирование;
• последние анализы крови;
• заключение ЭхоКГ, если оно имеется.

Если части документов нет, можно первоначально направить имеющиеся материалы. Координатор уточнит, какие сведения потребуются дополнительно.

Можно ли обратиться из другого города

Пациентки из других регионов России, Беларуси и других стран могут первоначально направить медицинские документы дистанционно.

На первом этапе врач оценивает, может ли клиническое исследование в принципе рассматриваться в конкретной ситуации.

При предварительном соответствии пациентке потребуется приехать в Санкт-Петербург для очной консультации и прохождения скрининговых процедур.

При включении необходимо посещать исследовательский центр в соответствии с графиком визитов, установленным протоколом.

Лекарственная терапия, обследования и медицинское наблюдение, предусмотренные протоколом, предоставляются включённой участнице без оплаты.

Расходы, не предусмотренные протоколом, включая проезд и проживание, необходимо уточнять отдельно.

Не отменяйте и не изменяйте назначенное противоопухолевое лечение самостоятельно.

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста. Участие в клиническом исследовании является добровольным.