В новом исследовании, опубликованном в журнале Molecular Cell, ученые из Медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета (Columbia University Irving Medical Center) обнаружили белок, уровень экспрессии которого функционирует как молекулярный переключатель между первичным раковым ростом и метастатическим распространением в клетках протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (ПАКПЖ).
Актуальность исследования
ПАКПЖ поражает более 90% пациентов с раком поджелудочной железы и имеет среднюю 5-летнюю выживаемость менее 10%.
Белок, названный метионин сульфоксид редуктаза А (МСРА), привлек внимание исследователей из-за его необычно низкого уровня экспрессии в метастатических раковых клетках поджелудочной железы. Выясняя его назначение, ученые использовали метод редактирования генома генетическими ножницами CRISPR-Cas9, чтобы удалить код МСРА из клеток ПАКПЖ, что существенно увеличило вероятность метастазирования раковых клеток поджелудочной железы.
Молекулярный переключатель в клетках рака поджелудочной железы запускает метастатическое заболевание
По словам ученых, высокий уровень экспрессии МСРА удерживает растущие клетки как часть первичной опухоли, тогда как низкий уровень экспрессии МСРА подталкивает клетки к метастазированию. Другими словами, уровень экспрессии МСРА действует как молекулярный переключатель. Затем исследователи изучили органоиды поджелудочной железы, чтобы проанализировать, как достигается молекулярное переключение.
Ученые ранее разработали систему моделей органоидов для рака поджелудочной железы. В результате применения химиопротеомики — метода, использующего химические зонды для выявления окислительных изменений белков, — обнаружено, что МСРА контролирует окисление определенных белков-мишеней, участвующих в метаболизме глюкозы, процесс, необходимый для пролиферации и миграции раковых клеток.
В частности, ученые обнаружили, что фермент пируваткиназа M2 (ПКМ2), ключевой фермент в пути метаболизма глюкозы, проявляет метку окисления в метастатических раковых клетках, но не в первичных опухолевых клетках. Эта метка окисления на PKM2 действует как зеленый свет, который позволяет раковым клеткам распространяться и метастазировать, что приводит к летальному исходу пациентов с ПАКПЖ.
Как только ПКМ2 получает метку окисления, фермент активируется, изменяя метаболизм глюкозы таким образом, что позволяет опухолевым клеткам распространяться в отдаленные участки органа.
Практическая значимость работы
Результаты исследования предоставляют ключевую информацию о возможном лечении ПАКПЖ, основанном на молекулярном переключателе, чтобы заблокировать распространение рака на другие органы.
Авторы другого исследования открыли молекулу, убивающую раковые клетки поджелудочной железы.
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
