Ученые объясняют, почему иммунная система не может уничтожить раковые клетки

Ключевой функцией нашей иммунной системы является обнаружение и уничтожение чужеродных патогенов, таких как бактерии и вирусы. Иммунные клетки, такие как Т-клетки, делают это, распознавая различные типы белков внутри клеток, что позволяет им обнаруживать наличие инфекции или заболевания.

Тип Т-клеток, называемый цитотоксическими Т-клетками, может распознавать мутировавшие белки раковых клеток и, следовательно, должен быть способен их убивать. Однако у большинства пациентов раковые клетки растут беспрепятственно, несмотря на присутствие Т-клеток.

В настоящее время ученые объясняют, почему Т-клетки не могут уничтожить раковые клетки, потому что они «истощаются». Идея состоит в том, что Т-клетки изначально функционируют хорошо, когда они впервые сталкиваются с раковыми клетками, но постепенно теряют способность убивать раковые клетки после повторных столкновений.

Иммунотерапия рака, такая как ингибиторы иммунных контрольных точек и терапия CAR-T-клетками, показала замечательные перспективы, вызывая длительную ремиссию у некоторых пациентов с неизлечимым раком. Однако эти методы лечения зачастую не вызывают долгосрочных ответов у большинства пациентов, и основной причиной является истощение Т-клеток.

Ученые изучали способы использования иммунной системы для лечения рака и работали над определением механизмов, контролирующих эффективность Т-клеток в борьбе с опухолями. В недавно опубликованном исследовании они обнаружили, что Т-клетки истощаются в течение нескольких часов после встречи с раковыми клетками.

Истощение Т-клеток

К тому времени, когда у большинства пациентов диагностируется рак, их иммунная система взаимодействует с развивающимися раковыми клетками в течение месяцев или лет. Ученые хотели вернуться назад во времени, чтобы выяснить, что происходит, когда Т-клетки впервые сталкиваются с опухолевыми клетками.

Для этого ученые использовали мышей, генетически модифицированных для развития рака печени по мере старения, подобно тому, как рак печени развивается у людей, и представили отслеживаемые цитотоксические Т-клетки, которые специфически распознают клетки рака печени, чтобы анализировать функцию Т-клеток и отслеживать, какие гены активируются или выключаются с течением времени.

Т-клетки распознают опухолевые клетки по специфическим белкам, называемым антигенами, которые они отображают на своей поверхности.

Исследователи также использовали эти же отслеживаемые Т-клетки для изучения их реакции у мышей, инфицированных бактериями Listeria. У этих мышей они обнаружили, что Т-клетки были высокофункциональными и уничтожали инфицированные клетки. Сравнивая различия между дисфункциональными Т-клетками из опухолей и высокофункциональными Т-клетками инфицированных мышей, ученые могут определить гены, кодирующие критические белки, которые Т-клетки используют для регуляции своей функции.

В своей предыдущей работе исследователи обнаружили, что Т-клетки становятся дисфункциональными с резко измененной генетической структурой в течение пяти дней после встречи с раковыми клетками у мышей, и первоначально решили сосредоточиться на самых ранних временных точках после того, как Т-клетки сталкиваются с раковыми клетками у мышей с раком печени или метастатической меланомой, потому что полагали, что генетических изменений будет меньше. Это позволило бы ученым идентифицировать самые ранние и наиболее важные регуляторы дисфункции Т-клеток.

Вместо этого ученые обнаружили несколько неожиданных признаков дисфункции Т-клеток в течение 6-12 часов после того, как они столкнулись с раковыми клетками, включая тысячи изменений в генетической структуре и экспрессии генов.

Исследователи проанализировали различные регуляторные гены и пути в Т-клетках, сталкивающихся с раковыми клетками, по сравнению с Т-клетками, сталкивающимися с инфицированными клетками, и обнаружили, что гены, связанные с воспалением, были сильно активированы в Т-клетках, взаимодействующих с инфицированными клетками, но не в Т-клетках, взаимодействующих с раковыми клетками.

Затем ученые рассмотрели, как первоначальные ранние изменения в генетической структуре Т-клеток развивались с течением времени, и обнаружили, что очень ранние изменения ДНК стабилизировались и усиливались при постоянном контакте с раковыми клетками, эффективно «отпечатывая» дисфункциональные паттерны экспрессии генов в Т-клетках. Это означало, что когда Т-клетки удаляли из опухолей через пять дней и пересаживали мышам без опухолей, они все еще оставались нефункциональными.

Усиление уничтожения Т-клеток

В целом, данное исследование показывает, что Т-клетки в опухолях не обязательно усердно работают и истощаются. Скорее, они заблокированы с самого начала. Это связано с тем, что негативные сигналы, которые раковые клетки посылают в окружающую среду, вызывают дисфункцию Т-клеток, а отсутствие положительных сигналов, таких как воспаление, приводит к неспособности запустить Т-клетки на полную мощность.

В настоящее время команда ученых изучает стратегии стимуляции воспалительных путей в Т-клетках, сталкивающихся с раковыми клетками, чтобы заставить их функционировать так, как будто они сталкиваются с инфекцией. Ученые надеются, что это поможет Т- клеткам более эффективно уничтожать раковые мишени.

Авторы другого исследования попытались объяснить противораковые свойства маннозы.