Ученые разрабатывают стратегию, позволяющую вызвать гибель раковых клеток

Рак — это болезнь, вызванная генными мутациями. Мутировавшие гены при раке делятся на две основные категории: опухолевые супрессоры и онкогены. Мутации в генах-супрессорах позволяют опухолям расти беспрепятственно — «случай отсутствия тормозов» — в то время как мутации в онкогенах могут активировать пролиферацию клеток, так скажем, вдавливая «педаль газа до упора».

Исследователи, изучающие мутации в генах-супрессорах опухолей, уделили значительное внимание p53, наиболее часто мутирующему гену-супрессору опухолей при раке человека. За последние два десятилетия много усилий было направлено на разработку биологически направленных методов лечения, которые специфически активируют p53. Однако, хотя исследования показали, что эти методы лечения эффективны при индуцировании активности p53, они, как правило, не могут убить раковые клетки. Как и в случае других биологически направленных методов лечения, было показано, что активация p53 останавливает рост опухоли на определенный период времени, но в конечном итоге клетки мутируют и становятся устойчивыми к лечению.

Ученые из Онкологического центра Университета Колорадо (University of Colorado Cancer Center) проливают свет на механизмы, которые не позволяют активации р53 вызвать эффективную гибель раковых клеток. Результаты показывают, что ингибирование двух различных репрессоров р53 может вызвать гибель раковых клеток посредством активации сети комплементарных генов, известной как интегрированная реакция на стресс. Результаты научной работы опубликованы в журнале Nature Communications.

«Когда вы блокируете как основной репрессор p53, известный как MDM2, так и его второстепенный репрессор, известный как PPM1D, p53 работает намного лучше с точки зрения индуцирования гибели раковых клеток, и эта усиленная убивающая активность требует интегрированной реакции на стресс», — объясняет Хоакин Эспиноса (Joaquin Espinosa), старший автор исследования профессор фармакологии Медицинской школы Университета Колорадо (CU School of Medicine), директор Института синдрома Дауна Линды Крник (Linda Crnic Institute for Down syndrome). «Это важный шаг в повышении эффективности биологически направленной терапии на основе p53».

Индуцирование гибели раковых клеток

Данная разработка является важной вехой почти двух десятилетий исследований, проведенных Зденеком Андрисиком (Zdenek Andrysik), профессором фармакологии в Медицинской школе Университета Колорадо, и другими сотрудниками лаборатории Эспинозы. Их и другие исследования помогли понять роль MDM2 и PPM1D, двух белков, которые подавляют p53 внутри опухолевых клеток, и механизмы, с помощью которых их ингибирование приводит к гибели раковых клеток.

«Уже было установлено, что MDM2 является основным репрессором, а PPM1D — второстепенным», — объясняет Эспиноса. «Долгое время существовала надежда, что ингибирования только основного репрессора будет достаточно. Много усилий было вложено в разработку небольших молекул, блокирующих MDM2, были потрачены миллионы долларов, но эти препараты плохо показали себя в клинических испытаниях».

Затем исследователи обратились к второстепенным репрессорам, включая PPM1D. 

«Намного меньше известно о PPM1D и других второстепенных репрессорах p53, — говорит Андрисик, — но вскоре стало ясно, что если вы ингибируете как MDM2, так и PPM1D, p53 может эффективно вызывать гибель раковых клеток. Однако основные механизмы, управляющие этой синергией, были неизвестны».

Понимание механизмов

Эспиноза и Андрисик смогли продемонстрировать, что ингибирование MDM2 и PPM1D активирует интегрированную реакцию на стресс, которая представляет собой сигнальный путь, стимулирующий белок под названием ATF4. Они также продемонстрировали, что ATF4 сотрудничает с p53, работая вместе, чтобы вызвать гибель раковых клеток.

По словам Андрисика, ингибирование MDM2 и PPM1D и, таким образом, предоставление p53 возможности сотрудничать с ATF4 в уничтожении раковых клеток, показало многообещающие результаты в отношении нескольких типов рака в лаборатории. Это механистическое понимание быстро выявило дополнительные фармакологические стратегии, вызывающие гибель раковых клеток. Например, Андрисик и Эспиноса перепрофилировали препарат Нелфинавир, который изначально был одобрен для лечения ВИЧ. 

«Теперь мы знаем, что Нелфинавир активирует комплексную реакцию на стресс, таким образом, становясь отличной комбинацией с ингибиторами MDM2», — говорит Эспиноза.

Андрисик и Эспиноса продолжают свои исследования, чтобы лучше понять механизмы синергетического ответа, возникающего при ингибировании MDM2 и PPM1D и активации p53. 

«Наши данные показывают, что раковые клетки особенно уязвимы для этой двойной активации p53 и интегрированной реакции на стресс, что может предоставить терапевтическое «окно» в клинике, избавляя нормальные клетки от убивающего воздействия p53», — комментирует Андрисик.

Эспиноса добавляет, что «Святым Граалем исследований рака было восстановление активности p53, чтобы вызвать регрессию опухоли. В течение последних 20-30 лет много исследовательских усилий было направлено на поиск более «элегантных» решений для химиотерапии широкого действия или облучения. По мере того, как мы узнаем больше о генах и белках, мутировавших при раке, мы можем лучше видеть, когда «тормоза отказывают», и восстанавливать их, или когда педаль газа уперта до упора — поднимать ее с помощью специально предназначенных ингибиторов».

Авторы другого исследования утверждают, что эпигенетика и математика помогут предсказать поведение раковых клеток.