В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Genetics, ученые из Института рака Дана-Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute) обнаружили биологический механизм, с помощью которого некодирующие мутации могут влиять на риск развития рака.
«Мусорная ДНК» в онкологии
В течение многих лет геном человека рассматривался как книга жизни, в которой разделы с большим красноречием и скупостью выражений перемежались огромными участками тарабарщины. Разборчивые разделы содержали код для создания клеточных белков; другие области, составляющие около 90% всего генома, были отклонены как «мусорная ДНК», не имеющая заметной цели. Исследования научили ученых другому. Было показано, что многие некодирующие участки не являются бесполезным наполнителем, они играют ключевую роль в регуляции активности генов — увеличивая или уменьшая ее по мере необходимости. У ученых-онкологов это вызвало собственные вопросы: если мутации в кодирующих областях заставляют клетки производить дефектные белки, что делают мутации в некодирующих областях? Как мутация во внутренних участках генома — в областях, лишенных генов — способствует развитию рака?
Учитывая, что некодирующие области участвуют в регуляции генов, исследователи выдвинули гипотезу о том, что мутации в этих зонах нарушают активность генов, способствуя развитию рака. Однако исследование за исследованием обнаруживали, что в целом это не так, оставляя биологическое воздействие некодирующих мутаций чем-то вроде загадки.
Исследования выявили огромное количество мутаций в геноме, которые потенциально могут быть связаны с раком
Ученые из новой научной работы сузили сферу своего исследования до конкретной ДНК, в которой происходят некодирующие мутации. Авторы исследования обнаружили, что в подавляющем числе случаев такие мутации имеют эпигенетический эффект, то есть они изменяют, насколько плотно завернута ДНК в этих местах. Это, в свою очередь, влияет на то, насколько открыты эти участки для связывания с другими участками ДНК или определенными белками, которые могут влиять на активность генов, ответственных за развитие рака.
Открытие впервые раскрывает широко распространенный биологический механизм, с помощью которого некодирующие мутации могут влиять на риск развития рака. Это также открывает путь к терапии, которая, нарушая этот механизм, может снизить вероятность развития некоторых видов рака у людей из групп риска.
Чтобы выявить унаследованные — или зародышевые — мутации, которые повышают риск развития рака у человека, исследователи проводят так называемые полногеномные ассоциативные исследования, или GWAS. В них исследователи собирают образцы крови у десятков или сотен тысяч людей и сканируют их геномы на наличие мутаций или других вариаций, которые чаще встречаются у людей с раком. С помощью GWAS выявились тысячи таких мутаций, но лишь небольшой процент из них находится в кодирующих частях генома, которые относительно легко связать с раком. Рак молочной железы является одним из примеров.
Ученые обнаружили, что хотя большинство некодирующих мутаций не влияют на экспрессию генов, значительное количество из них влияет на локальную эпигенетическую регуляцию.
Авторы другого исследования выявили новый подтип клеток при раке поджелудочной железы на ранней стадии.
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
