Исследователи из Онкологического центра Университета штата Огайо (The Ohio State University Comprehensive Cancer Center – OSUCCC – James) обнаружили скрытый биологический процесс, который мешает работе иммунотерапии при раке. Их работа, опубликованная в журнале Nature, раскрывает, почему Т-клетки — ключевые бойцы иммунной системы — со временем «устают» и теряют способность атаковать опухоль.
Когда клетки теряют боевой дух
Т-клетки играют решающую роль в борьбе с инфекциями и раком. Однако в ходе длительной борьбы с опухолью они часто впадают в состояние истощения, теряя эффективность. Это явление долгое время оставалось загадкой, ограничивая успех современных иммунотерапевтических подходов.
В своём новом исследовании команда под руководством Цзихая Ли (Zihai Li), директора Института иммуноонкологии Пелотонии (Pelotonia Institute for Immuno-Oncology), обнаружила, что причиной истощения служит скрытый стрессовый путь белков, получивший название TexPSR (proteotoxic stress response in T-cell exhaustion).
Белковый хаос в клетках
В норме, когда в клетке накапливаются дефектные или неправильно свёрнутые белки, она замедляет синтез новых, чтобы восстановить баланс. Но TexPSR действует наоборот: он ускоряет производство белков, вызывая лавину неправильно собранных молекул.
«Т-клетки буквально захлёбываются в собственных белках, — объясняет Ли. — Мы наблюдали формирование токсичных белковых агрегатов, аналогичных амилоидным скоплениям при болезни Альцгеймера».
Эта «протеотоксическая перегрузка», как её назвал журнал Nature Reviews Immunology, отравляет иммунные клетки, не давая им выполнять свою главную задачу — уничтожать опухоль.
Как блокировка TexPSR «воскрешает» Т-клетки
Учёные провели серию экспериментов на клеточных культурах и животных моделях. Когда они заблокировали ключевые звенья TexPSR, Т-клетки восстанавливали свою активность и вновь эффективно атаковали опухолевые клетки.
«Истощение Т-клеток — это главный барьер на пути иммунотерапии, — подчёркивает Ли. — Теперь мы нашли его уязвимое место. Это открывает возможность создать новые препараты, способные “перезаряжать” иммунную систему пациентов».
Руководитель проекта отмечает, что ранее исследователи сосредотачивались на генетике, эпигенетике и метаболизме истощённых Т-клеток, но роль контроля качества белков оставалась недооценённой — до сих пор.
Что это значит для лечения рака
Команда обнаружила, что высокий уровень TexPSR в Т-клетках пациентов с онкологическими заболеваниями связан с слабым ответом на иммунотерапию. Это означает, что TexPSR можно рассматривать как новую терапевтическую мишень для усиления эффективности лечения.
Первые авторы исследования — И Ван (Yi Wang) и его коллеги — показали, что TexPSR действует как самоусиливающийся цикл: клетки продолжают синтезировать защитные белки, но тут же их разрушают, истощая собственные ресурсы.
Механизм был подтверждён на моделях рака лёгких, мочевого пузыря, печени и лейкемии, что указывает на его универсальность.
Новый горизонт в иммунотерапии
По словам Ли, открытие TexPSR меняет само понимание клеточного истощения и может привести к разработке «умных» комбинаций терапии, в которых лекарства не только активируют Т-клетки, но и защищают их от разрушительного белкового стресса.
«Мы нашли то самое “ахиллесово пято” Т-клеток. Если научимся управлять TexPSR, иммунотерапия перестанет давать осечки», — говорит Ли.
Почему это открытие важно
- 🧬 Новый механизм: TexPSR раскрывает неочевидную причину клеточного истощения.
- 💉 Практическая перспектива: блокаторы TexPSR могут повысить эффективность уже существующих иммунотерапий.
- 🧠 Широкий потенциал: подход применим к разным видам рака — от лейкемии до солидных опухолей.
- 🧩 Персонализированная медицина: TexPSR может стать биомаркером, по которому врачи будут предсказывать отклик пациента на лечение.
Литература
- Yi Wang, Anjun Ma, No-Joon Song, Ariana E. Shannon, Yaa S. Amankwah, Xingyu Chen, Weidong Wu, Ziyu Wang, Abbey A. Saadey, Amir Yousif, Gautam Ghosh, Jay K. Mandula, Maria Velegraki, Tong Xiao, Haitao Wen, Stanley Ching-Cheng Huang, Ruoning Wang, Christian M. Beusch, Abdelhameed S. Dawood, David E. Gordon, Mohamed S. Abdel-Hakeem, Hazem E. Ghoneim, Gang Xin, Brian C. Searle, Zihai Li. Proteotoxic stress response drives T cell exhaustion and immune evasion. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-09539-1
