Исследователи из Онкологического центра имени Рогеля при Университете Мичигана (University of Michigan) обнаружили важную причину развития рака. Они выяснили, что обычно нормальный белок NSD2 вызывает сбои в работе рецептора андрогена, который является важным регулятором развития простаты.
Когда рецептор андрогена связывается с NSD2, он стимулирует быстрое деление и рост клеток, что может привести к раку простаты. Это открытие может предложить новый подход к лечению этого заболевания.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Genetics, проливает свет на ранее неизученное явление. Обычно рецептор андрогена определяет развитие простаты, приказывая клеткам прекратить рост и поддерживать нормальное состояние органа. Однако при раке этот процесс нарушается: рецептор андрогена начинает сообщать клеткам продолжать расти и вызывать развитие рака.
Первый автор исследования, Абхиджит Паролия (Abhijit Parolia), сказал: «Наше исследование является одним из первых молекулярных объяснений этой функциональной двойственности андрогенных рецепторов. NSD2 является специфичным для рака соавтором андрогенного рецептора, который существенно перестраивает его активность для поддержки развития рака простаты».
Исследователи использовали метод скрининга CRISPR для поиска сопутствующих факторов, участвующих в рецепторе андрогена и раке простаты. Они обнаружили, что NSD2 изменяет место расположения «энханцеосомы» рецептора андрогена на ДНК, располагая её рядом с участками, занятыми известными генами и драйверами, вызывающими рак.
Это позволяет генам, участвующим в развитии рака простаты, таким как андрогенные рецепторы, ERG и FOXA1, использовать этот механизм для регулирования экспрессии онкогенов. В настоящее время исследователи работают над тем, чтобы косвенно воздействовать на эти гены, воздействуя на эпигенетические компоненты, такие как NSD2.
Команда ученых обнаружила, что NSD2 экспрессируется в клетках рака простаты, но не в нормальных клетках органа. Ранее было известно, что NSD2 участвует в метастатическом раке простаты, но это первое исследование, которое показало, что он имеет основополагающее значение для ранней стадии развития заболевания.
Исследователи использовали несколько методов, чтобы подавить или остановить экспрессию NSD2 в клетках рака простаты. Они обнаружили, что это возвращает клетки в более нормальное состояние, замедляя рост и распространение раковых клеток, но не устраняя рак полностью.
Команда также обнаружила, что родственный белок под названием NSD1 работает вместе с NSD2. Соединение, которое разрушает как NSD1, так и NSD2, успешно уничтожило линии клеток рака простаты. Деградатор нацелен конкретно на раковые клетки, не затрагивая нормальные ткани.
Однако требуется дополнительная работа по доработке этого соединения, поскольку первоначальную версию невозможно было перевести на модель мыши.
Чиннайян сказал: «Разрушая NSD1 и NSD2, мы можем более целенаправленно воздействовать на рак и избегать воздействия на нормальные ткани. Наше исследование предполагает, что если мы сможем разработать агенты, нацеленные на NSD1/2, они потенциально могут быть объединены с одобренными FDA антагонистами андрогенных рецепторов и иметь синергический эффект с точки зрения лечения».
Литература:
NSD2 is a requisite subunit of the AR/FOXA1 neo-enhanceosome in promoting prostate tumorigenesis, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01893-6 , www.nature.com/articles/s41588-024-01893-6
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
