Исследователи выявили потенциальный механизм, связывающий аутизм и воспаление кишечника

Хотя многие люди с расстройствами аутистического спектра также имеют воспаление желудочно-кишечного тракта, ученые не установили, как эти состояния могут быть связаны. Авторы нового исследования из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology), работающие с мышами, обнаружили связь. Когда мать имеет инфекцию во время беременности, и ее иммунная система вырабатывает повышенные уровни молекулы Интерлейкина-17a (IL-17a), которая может не только изменить развитие мозга у плода, но и изменить микробиом таким образом, что после рождения иммунная система новорожденного может быть подготовлена к будущим воспалительным атакам.

Материалы и методы исследования

В четырех исследованиях, начавшихся в 2016 году, соавторы исследования Глория Чой (Gloria Choi) и Джун Ху (Jun Huh) проследили, как повышенный уровень IL-17a во время беременности воздействует на нервные рецепторы в определенной области головного мозга плода, изменяя развитие цепи и приводя к поведенческим симптомам, подобным аутизму, у мышей. Новое исследование, опубликованное в журнале Immunity, показывает, как IL-17a может действовать, чтобы также изменить траекторию развития иммунной системы.

Результаты научной работы

«Мы показали, что IL-17a, воздействующий на головной мозг плода, может индуцировать поведенческие фенотипы, подобные аутизму, такие как социальные дефициты», — заявила Чой. «Теперь мы показываем, что тот же самый IL-17a у матерей, благодаря изменениям в сообществе микробиома, вызывает сопутствующие симптомы, такие как повышенная иммунная система».

Результаты исследования еще предстоит подтвердить на людях, но они дают намек на то, что проблемы с центральной нервной и иммунной системами у людей с расстройствами аутистического спектра связаны с факторами окружающей среды: инфекцией матери во время беременности.

Обсуждение результатов исследования

«Не было механистического понимания того, почему у пациентов с расстройством нервно-психического развития нарушена регуляция иммунной системы», — рассуждает Хах. «Мы связали эти разрозненные связи воедино. Возможно, причина в том, что они подвергались усилению воспаления во время беременности».

Исследовательская группа впервые подтвердила, что активация иммунитета матери приводит к повышенной восприимчивости к воспалению кишечника у потомства путем инъекции беременным мышам poly(I:C) — вещества, имитирующего вирусную инфекцию. Их потомство, но не потомство матерей из незатронутой контрольной группы, проявляло симптомы, похожие на аутизм, как и ожидалось, а также воспаление кишечника при воздействии других воспалительных раздражителей.

Хотя отклонения в развитии нервной системы происходят, когда плод еще находится в утробе матери, было неясно, когда развились измененные иммунные реакции. Чтобы выяснить это, команда поменяла мышат при рождении, чтобы те, кто родился у мам с активацией иммунитета, воспитывались мамами из контрольной группы, а те, кто родился у контрольных мам, воспитывались мамами с активацией иммунитета. Исследователи обнаружили, что у мышат, рожденных мамами с активацией иммунитета, но воспитанных контрольными мамами, проявлялись симптомы аутизма, но не воспаление кишечника. Мышата, рожденные для контроля, но воспитанные мамами с активацией иммунитета, не проявляли симптомов аутизма, но испытывали воспаление кишечника. Результаты показали, что в то время как развитие нервной системы изменяется до рождения, иммунный ответ изменяется постнатально.

Затем возник вопрос, как мамы с активацией иммунитета оказывают такое послеродовое воздействие на потомство. Другие исследования показали, что материнский микробиом может влиять на развитие иммунной системы потомства. Чтобы проверить, так ли это, ученые исследовали кал мышей с активацией иммунитета и контрольных мышей и обнаружили, что разнообразие микробных сообществ существенно различалось. Затем, чтобы определить, сыграли ли эти различия причинную роль, они вырастили самок мышей в «свободной от микроорганизмов» среде, что означает, что они не переносят никаких микробов в своем теле или на нем. Затем ученые пересадили кал от мам с активацией иммунитета или контрольных мам этим мышам без микробов и скрестили их с самцами. В отличие от контрольных, у мышей, рожденных от матерей с активизацией иммунитета, наблюдалось воспаление кишечника. Эти результаты показали, что измененный микробиом мам с активацией иммунитета приводит к иммунному праймингу потомства.

Среди заметных различий, которые команда измерила в реакции воспаления кишечника, было увеличение продукции IL-17a Т-клетками иммунной системы. IL-17a — это тот же самый цитокин, уровень которого повышен у мам с активацией иммунитета. Когда ученые посмотрели на Т-клетки потомства, подвергшегося воздействию микробиома мышей с активацией иммунитета, по сравнению с контрольным потомством, они обнаружили, что у потомства Т-клетки CD4 с большей вероятностью дифференцируются в клетки Th17, которые высвобождают IL-17a.

Это побудило их взглянуть на потенциальные различия в том, как CD4-Т-клетки разных групп транскрибируют свои гены. 

«Таким образом, увеличение уровня IL-17a у матерей во время беременности приводит к восприимчивости к выработке большего количества IL-17a у потомства в ответ на иммунный вызов», — заявила Чой.

Установив, что иммунная система потомства может быть нарушена в результате воздействия измененного микробиома матери, которая была инфицирована во время беременности, оставался вопрос о том, как этот микробиом изменяется в первую очередь. Подозревая IL-17a, команда проверила действие антител, блокирующих цитокин. Когда они блокировали IL-17a у матерей до активации иммунитета, их потомство не проявляло воспаления кишечника в более позднем возрасте. Это также подтвердилось, когда исследователи повторили эксперимент по пересадке кала мышей с активацией иммунитета мамам без микробов, на этот раз включая стул с блокаторами IL-17a. Опять же, блокирование IL-17a на фоне материнской инфекции привело к созданию микробиома, который не нарушал иммунную систему потомства.

Хах заключает, что результаты подчеркивают, что воздействие окружающей среды во время беременности, такое как инфекция, может иметь долгосрочные последствия для здоровья потомства, что всегда вызывало озабоченность, но может усугубиться пандемией COVID-19. По его словам, необходимы дальнейшие исследования для определения долгосрочных последствий для детей, рожденных от матерей, инфицированных SARS-Cov-2.

Чой добавила, что возникающие связи между воспалением и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, также могут потребовать дальнейшего изучения, учитывая выводы команды о том, как инфекция матери может привести к усилению воспаления у потомства.

Авторы другого исследования заявили, что редкие варианты гена ANK2 могут изменять архитектуру и организацию нейронов у людей с аутизмом.