Был обнаружен удивительный механизм, который вызывает поражение почек при волчанке

Учёные из разных стран обнаружили, что небольшое количество особых иммунных клеток, называемых врождёнными лимфоидными клетками (ВЛК), могут вызывать опасное воспаление почек при аутоиммунном заболевании — волчанке. Это открытие опровергает устоявшееся мнение о том, что основную ответственность за волчаночный нефрит несут аутоантитела.

Исследователи раскрыли механизмы повреждения почек при волчанке

Волчанка, также известная как системная красная волчанка, чаще всего диагностируется у людей в возрасте от 15 до 45 лет. Это заболевание может вызывать различные симптомы, от лёгких до тяжёлых. Однако причины повреждения почек у некоторых пациентов остаются неясными.

Исследователи из разных стран объединили усилия, чтобы понять роль ВЛК при волчанке и волчаночном нефрите. Они изучили всю почку с разрешением отдельных клеток, чтобы выявить большую часть цепи, контролируемой ВЛК.

ВЛК — это небольшая группа иммунных клеток, которые живут в определённой ткани или органе, в отличие от большинства других иммунных клеток, циркулирующих по всему организму. Они находятся в тканях с момента эмбрионального развития, что отличает их от других иммунных клеток.

Лаборатория Андреаса Дифенбаха (Andreas Diefenbach), старшего автора статьи и директора Института микробиологии, инфекционных заболеваний и иммунологии при Шарите — Университете медицины в Берлине (Charité—Universitätsmedizin Berlin), была среди тех, кто обнаружил ВЛК в середине 2000-х годов. Большая часть его исследований сосредоточена на ВЛК в кишечнике и на том, как они изменяют функцию тканей.

В этом исследовании Антигони Триантафиллопулу (Antigoni Triantafyllopoulou), профессор и старший автор статьи из Немецкого научно-исследовательского центра ревматологии (DRFZ) в Институте Ассоциации Лейбница (Leibniz Association), объединилась с Масатоши Кандой (Masatoshi Kanda), доктором Мир-Фарзином Машреги (Mir-Farzin Mashreghi) и Андреасом Дифенбахом, чтобы выяснить, присутствуют ли ВЛК в почках и какую роль они могут играть при волчаночном нефрите.

Исследование было опубликовано на этой неделе в журнале Nature. Оно показывает, что ВЛК играют важную роль в повреждении почек у пациентов с волчанкой. Это открытие может помочь в разработке новых методов лечения этого заболевания.

Разгадка тайны: одноклеточная картина

Чтобы раскрыть эту тайну, команда обратилась к методу секвенирования одноклеточной РНК. Этот метод позволяет определить активные гены в отдельных клетках, помогая исследователям понять, какие клетки присутствуют и какие функции они выполняют.

Масатоши Канда, ревматолог, который в то время изучал биоинформатику в лаборатории профессора Норберта Хюбнера в Центре Макса Дельбрюка, разработал специальный протокол для секвенирования одноклеточной РНК в почках мыши и человека.

«Протокол Масатоши отлично помог нам извлечь и сохранить различные типы клеток почек, что дало нам более полное представление о том, как волчанка влияет на всю почку», — объясняет Триантафиллопулу.

Команда провела секвенирование около 100 000 отдельных клеток почек и иммунных клеток различных типов и функций.

Ключевой рецептор

В ходе экспериментов на мышах команда обнаружила, что подгруппа иммунных клеток с рецептором NKp46 должна присутствовать и активироваться, чтобы вызвать волчаночный нефрит. Когда NKp46 активируется, эта подгруппа клеток увеличивает выработку белка под названием GM-CSF. Этот белок стимулирует размножение макрофагов — крупных иммунных клеток, которые поглощают умирающие клетки и микробы.

В почках поток поступающих макрофагов вызывает серьёзное повреждение тканей и накопление рубцовой ткани, называемое фиброзом.

«Эти иммунные клетки на самом деле являются усилителями в этой системе», — говорит Дифенбах. «У них небольшая численность населения, но они, кажется, ускоряют весь процесс».

Когда команда блокировала NKp46 антителами или генетически удаляла рецептор, повреждение тканей почек было минимальным. Они также блокировали GM-CSF, что также имело противовоспалительный эффект.

«Крайне важно, что уровни аутоантител не изменились при ингибировании NKp46, но повреждение тканей почек было уменьшено», — объясняет Триантафиллопулу. Это показывает, что аутоантитела не несут прямой ответственности за воспаление почек.

Команда также сравнила результаты с данными секвенирования тканей, взятых у людей, больных волчанкой. Они обнаружили наличие этих иммунных клеток, хотя для полного понимания того, как нацелиться на них в почках человека, требуется дополнительная работа. Тем не менее, полученные данные указывают на необходимость новой терапии антителами для пациентов с тяжёлыми формами волчанки. Надежда состоит в том, чтобы предотвратить необходимость диализа почек у этих пациентов.

Литература:
Stylianos-Iason Biniaris-Georgallis et al, Amplification of autoimmune organ damage by NKp46-activated ILC1, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07907-x