Новый взгляд на загадочное заболевание кровеносных сосудов — височный артериит

Гигантоклеточный артериит (ГКА), ранее известный как височный артериит, был впервые описан врачами клиники Майо (Mayo Clinic) и классифицирован как воспалительное заболевание кровеносных сосудов в начале-середине 20 века. Это заболевание вызывает расширение кровеносных сосудов на висках, и, если его не лечить, может привести к слепоте, инсульту или даже аневризме аорты. Причина ГКА неизвестна.

Большинство заболевших старше 50 лет. Заболевание чаще встречается в Рочестере, штат Миннесота, чем в других местах из-за большого количества проживающих в этом районе популяций северо-европейского или скандинавского происхождения, которые могут быть генетически предрасположены к ГКА.

За последние три десятилетия Корнелия Вейанд (Cornelia Weyand), ревматолог клиники Майо и ученый-клиницист, опиралась на работу своих предшественников для исследования источника данного заболевания. Ее работа пролила свет на роль иммунной системы в воспалительном процессе и проложила путь к новым методам лечения. Эти открытия могут также привести к созданию иммунной терапии для лечения более распространенных заболеваний, включая рак.

Это было удивительно с самого начала

Ученые Баярд Хортон (Bayard Horton), Томас Магат (Thomas Magath) и Джордж Браун (George Brown) впервые наблюдали симптомы ГКА, включая увеличение артерий на висках, у двух разных пациентов и были одними из первых в мире, кто выполнил височную биопсии артерий, опубликовав свои результаты в 1934 году. Они также были одними из первых, кто классифицировал это заболевание как васкулит, но у них не было объяснения того, как протекает болезнь.

Врач из Англии Дж. Р. Гилмор (J. R. Gilmour) переименовал это заболевание в гигантоклеточный артериит из-за увеличенных клеток, которые он наблюдал в 1941 году. Но значительный прорыв произошел только десять лет спустя, когда в 1950 году врачи клиники Майо Эдвард Кендалл (Edward Kendall) и Филип Хенч (Philip Hench) получили Нобелевскую премию за открытие кортизона. Поскольку кортизон подавляет воспаление, он стал одним из основных методов лечения ГКА. Однако лечение не доходит до источника заболевания.

С самого начала ученые были удивлены, обнаружив, что ГКА затрагивает иммунную систему. Кровеносные сосуды, имеющие решающее значение для функционирования организма, имеют тенденцию уклоняться от воспалительных и повреждающих процессов иммунных клеток — характеристика, которую исследователи называют «иммунной привилегией». Однако ГКА нацелен на кровеносные сосуды, включая аорту, самую большую артерию в организме.

Присмотревшись повнимательнее

Прошло почти десять лет, прежде чем другой врач клиники Майо присмотрелся к этой болезни более внимательно.

«Когда я начинал, никто не интересовался гигантоклеточным артериитом», — комментирует Джин Хандер (Gene Hunder), ревматолог и почетный врач клиники Майо.

ГКА не был в поле зрения врачей просто потому, что болезнь не была четко определена.

«Если вы о чем-то знаете, вы видите это у пациента и записываете это. Если вы не знаете об этом, вы игнорируете это. Я думаю, именно это происходило с гигантоклеточным артериитом в течение многих лет», — считает доктор Хандер.

Он вспоминает, как в середине 1960-х годов видел пациента, у которого был едва пальпируемый пульс и ему поставили диагноз «воспаление артерии». Он и его коллега подробно изучили его. Затем они углубились в медицинские записи и нашли данные о нескольких пациентах с низким пульсом на руках или шее, но без дальнейших диагнозов, а также провели эпидемиологическое исследование, которое предоставило доказательства того, что у пациентов с ГКА часто также наблюдается воспаление аорты.

Это открытие привлекло внимание медицинского мира. 

«Я думаю, тот факт, что была поражена аорта, поразил врачей сильнее, потому что это большой кровеносный сосуд и это может иметь катастрофические побочные эффекты», — комментирует доктор Хандер.

Известно, что ГКА чаще встречается у женщин, чем у мужчин, но никто не может спрогнозировать, кто именно заболеет. Лечение первой линии — кортикостероид преднизолон — использует тот же подход, что и полвека назад, но облегчает симптомы лишь временно.

«При васкулите некоторые симптомы нередко исчезают, но воспаление в артериях продолжается. Активность заболевания снижается при терапии кортикостероидами, но воспаление в кровеносных сосудах все еще сохраняется», — отмечает доктор Хандер.

Связь с иммунными контрольными точками

В 1990 году доктор Вейанд присоединился к клинике Майо и вскоре увидел научную возможность диагностировать и лечить многих пациентов с ГКА в Миннесоте, а также изучать это заболевание.

Несколько лет назад она и ее коллеги выявили проблему с белком, который, по-видимому, приводит к сбою в работе иммунной системы у пациентов с ГКА.

Типичная иммунная система реагирует на антигены или токсины, которые вызывают инфекцию или происходят из раковых клеток. Хотя иммунная защита от инфекций и рака является первоочередной задачей, иммунная система также нуждается во встроенных тормозах или иммунных контрольных точках, которые сообщают иммунной системе, что ей нужно остановиться и не дают ей чрезмерно реагировать.

Доктор Вейанд с соавторами обнаружили, что белок PD-L1 слабо экспрессируется у пациентов с ГКА, предотвращая доставку стоп-сигнала Т-клеткам. Это открытие привело команду ученых к выводу, что у пациентов с ГКА нарушена иммунная контрольная точка, что объясняет переизбыток воспаления.

«Эта статья стала знаковой, потому что это было первое сообщение об аутоиммунном заболевании человека, связанном с нефункциональными [иммунными] контрольными точками», — добавляет она.

Недавно ее исследовательская группа сделала еще одно открытие, углубляющее понимание того, что иммунная система пошла наперекосяк. Ученые обнаружили вторую иммунную контрольную точку, которая не работает при ГКА. Они увидели, что специфический лиганд, молекула, которая связывается и активирует рецептор на иммунных клетках, попадает в ловушку и не может добраться до поверхности иммунной клетки, чтобы дать сигнал иммунной системе остановиться.

Когда лиганд CD155 попадает в ловушку, он запускает неограниченную пролиферацию Т-клеток. Т-клетки проникают и накапливаются в стенках кровеносных сосудов. Там они выделяют цитокин интерлейкин-9, который в дальнейшем атакует и повреждает кровеносный сосуд.

«Теперь мы увидели вторую контрольную точку, которая не работает. Таким образом, это, по-видимому, причина того, почему у этих пациентов возникают воспалительные реакции в аорте там, где их быть не должно», — добавляет доктор Вейанд.

Это исследование, опубликованное в научном журнале Cell Reports Medicine, показывает, что иммунные клетки, лишенные лигандов CD155, также могут быть обнаружены в крови и поражениях при ГКА и, следовательно, являются новыми биомаркерами заболевания, которые могут помочь улучшить диагностику.

Более того, в другой статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, исследователи показали, что структура тканей кровеносных сосудов сама по себе укрывает и способствует развитию болезнетворных иммунных клеток при ГКА. Это дает еще больше информации для потенциальных методов лечения ГКА.

Развитие иммунологии имеет отношение и к раку

Эти достижения в иммунологии ГКА имеют отношение и к раку, отмечает доктор Вейанд. Все чаще иммунная терапия, усиливающая собственный иммунный ответ человека, используется для лечения различных форм рака.

Пациенты с раком находятся на противоположном конце спектра от пациентов с васкулитом в том смысле, что их иммунные контрольные точки или “тормоза” работают слишком хорошо, чтобы остановить иммунный ответ, и опухоли этим пользуются. В результате онкологи прописывают ингибиторы иммунных контрольных точек, чтобы заставить иммунную систему пациентов бороться с раковыми клетками и опухолями.

В конечном счете, знание того, как воздействовать на ошибочные контрольные точки иммунитета, открывает возможность определить новые методы лечения ГКА. Команда доктора Вейанда разработала доклиническую модель, оснащенную человеческими артериями и иммунной системой человека, называемую иммунным аватаром. Модельная система позволяет исследователям более внимательно изучать ГКА, контролировать воспаление и тестировать иммунотерапию для подавления воспаления.

«Этот иммунный аватар стал для нас огромным шагом вперед», — заключает она. «Это исследование меняет наше фундаментальное понимание патогенеза гигантоклеточного артериита и открывает путь к совершенно новому подходу к лечению».

Статья по теме: Что нужно знать о расширении вен на лбу.