Этиология и патогенез холодовой крапивницы

В литературе описано много факторов, способствующих развитию холодовой крапивницы (ХК). Обычно пациенты испытывают симптомы ХК, находясь на улице в холодные, ветреные дни. Наиболее часто обострение ХК провоцируют холодные воздушные потоки, дождь, прием холодной пищи, напитков, контакт с водой, снегом, холодными объектами и т.д. При этом, по мнению некоторых авторов, наибольшее значение имеет не абсолютная температура действующего фактора, а диапазон перепада температур. В литературе описаны случаи шока при плавании даже в тропическом климате у людей, подверженных ХК. В медицинской литературе встречаются описание шоковых состояний, угрожающих жизни больного, в ответ на переохлаждении в бассейне, в операционной в ответ на внутривенное введение холодных растворов перед анестезией. Менее чем у 5% больных употребление в пищу холодных продуктов может привести к отеку губ, языка.

Учитывая тот факт, что холодовая крапивница имеет хроническое течение авторы изучая гистопатологию крапивницы установили, что в отличие от идиопатической хронической крапивницы при холодовой крапивнице нет инфильтрации дермы мононуклеарными клетками, а преобладают реакции поверхностных сосудов и отек тканей. Предполагается, что при интенсивном воздействии холода происходит дегрануляция тучных клеток и выделение гистамина и других медиаторов, включая цитокины и протеазы; играют роль также лейкотриены (LTC4,D4,E3), фактор активирующий пластины PAF, простагландин D2, тумор-некротизирующий фактор и фактор хемотаксиса нейтрофилов NCF. Указанные выше факторы обнаруживают в сыворотке крови больных в период обострения крапивницы, а также сразу после проведения диагностического теста с кубиком льда. Таким образом, тучные клетки кожи, а также в меньшей степени базофилы крови являются клетками-мишенями при воздействии холода. По мнению М. Geller (2001г.) при холодовой крапивнице снижается порог чувствительности тучных клеток к дегрануляции под действием факторов холода.

Доказано, что в патогенезе ХК определенную роль играет изменение текучести цитоплазмотических мембран клеток-мишеней, которая определяется в значительной степени соотношением фосфолипидных компонентов. Известно, что изменение текучести и соотношение отдельных фосфолипидных мембран влияет на экспрессию рецепторов и уровень порогового стимула, необходимого для активации иммунокомпетентных клеток. Так, повышение содержания в мембране минорного фосфолипида фосфатидилсерина приводит к увеличению текучести и спонтанному высвобождению гистамина из тучных клеток.

Таким образом, лимитирующим звеном в высвобождении медиаторов из клеток мишеней является активация метаболизма фосфолипидов мембраны, которая может происходить не только в результате связывания антигена и антитела на поверхности мембраны, но и при изменении фосфолипидного состава и текучести цитоплазматических мембран. При охлаждении происходит изменение структурного состояния мембран субклеточных органелл. В эксперименте было показано, что изменение жирнокислотного состава фосфолипидов способствует формированию резистентности к переохлаждению. Липидные медиаторы воспаления лейкотриены (ЛТ) и ФАТ — синтезируются и высвобождаются непосредственно при стимуляции клеток из фосфолипидов цитоплазматических мембран. Как известно ЛТС4, ЛТД4 ЛТЕ4 вызывают местный отек, нарушение мукоцшшарного клиренса и спазм сосудов в очаге воспаления.

Некоторые авторы считают, что ХК может быть обусловлена нарушениями в системе комплемента (дефицитом ингибитора С1, а также С2 и С4 компонента комплемента); снижением синтеза и активности ингибиторов сеариновых протеаз.

В последние годы появились исследования, в которых авторы считают, что центральную роль в патогенезе сосудистых нарушений у пациентов с приобретенной холодовой крапивницей, играет не гистамин, а наличие отложений фибрина, СЗ-компонента комплемента и IgM на стенках кровеносных сосудов и формирование васкулита.

В единичных работах авторы предполагают наличие иммунологических механизмов развития приобретенной ХК. Эти предположения основаны на фактах обнаружения у пациентов с ХК повышенного уровня IgE, хотя механизм, благодаря которому температурные изменения вели бы к IgE-зависимой реализации гистамина остается неизвестным. Предполагается также, что в коже больных ХК могут появляться холодозависимые антигены, в ответ на которые синтезируются IgE, а также аутоантитела к IgE.

Интерес исследователей связан также и с изучением криоглобулинов у больных с ХК. Показано, что при приобретенной ХК в сыворотке больных криоглобулины встречаются достаточно редко (1%). С другой стороны ХК имеет место лишь у 3% пациентов с криоглобулинемией. Холодовая крапивница может предшествовать появлению криоглобулинов и сохраняться в течение ряда лет, в дальнейшем после спонтанного снижения уровня криобелков может исчезнуть и крапивница. В сыворотке больных обнаруживают поликлональные криоглобулины. Помимо этого, в сыворотке больных выявляют другие белки с холодозависимыми свойствами, а именно: криофибриноген и криоагглютинины. Вес вышеперечисленные изменения криобелков лишь отчасти могут объяснить появление клиники у больных. Так, при снижении температуры и соответственно активации криоглобулинов возможно образование криопреципитатов с последующим отложением их в стенках сосудов кожи и других органов.

Много работ посвящено изучению патогенеза семейной (врожденной) ХК.

Установлено, что заболевание наследуется но аутосомпо-доминантному типу. Изучение механизмов данного синдрома проходило в течение последних 30 лет. Установлено, что возможной причиной заболевания являются генетические мутации в генах NALP3, локализованных на хромосоме 1, позиция lq44 который был назван CIASI (cold-induced autoinflammatory syndrome-1). Многие исследователи идентифицировали более 9 мутаций в экзоне 3 синдрома CIASI у пациентов с семейным аутовоспалительным синдромом. Наиболее частая мутация L353P, которая имеет место у 90% таких пациентов. NALP3 гены в норме продуцируют протеин, получивший название криопирии, который играет важную роль в гибели лейкоцитов, вовлекаемых в раннюю стадию воспаления. Мутации гена NALP3 выявлены также при двух других заболеваниях, а именно синдроме Mukle Wells и NOM1D (неонатальное мультисистемное воспалительное заболевание). До недавнего времени патогенез заболевания оставался неизвестным. Опыты с пассивной передачей были отрицательными, что указывало на отсутствие роли криоглобулинов. Не была доказана роль гистамина. Не обнаружено увеличения содержания тучных клеток в коже или активации системы комплемента. За последние годы многими исследователями была доказана роль клеток врожденной иммунной- системы – нейтрофилов и моноцитов, в которых экспрессируется CIASI ген. Содержание нейтрофилов повышается в периферической крови и в участках пораженной кожи.