Медикаментозная терапия эректильной дисфункции

В настоящее время медикаментозное лечение эректильной дисфункции (ЭД) является основным терапевтическим подходом. В зависимости от уровня нарушения регуляторных систем эректильной функции используются препараты как центрального, так и периферического действия, которые мотут использоваться per орально, в виде инъекции, в том числе, непосредственно в кавернозные ткани (Heaton J.P. el al., 1997).

Препараты центрального действия. До недавнего времени основным препаратом, применяющимся для лечения ЭД, являлся йохимбин — алкалоид раувольфии, который блокирует а2-рецепторы центральной локализации. Эффективность его применения, по данным этих авторов, не превышает 10%. Под действием йохембина возрастает концентрация норадреналина в некоторых областях головного мозга, что повышает либидо и, опосредованно, улучшает потенцию (Galitzky J. el al., 1990), но прямого его действия на эрекцию не обнаружено (Danjou Р. et al., 1988).

Таким образом, показанием для применения йохимбина является только психогенная ЭД (Reid К. et al., 1987). В высоких концентрациях йохимбин может блокировать также серотониновые, допаминовые и гистаминовые рецепторы, что обусловливает развитие толерантности к препарату. Необходимость длительного применения препарата (от нескольких месяцев до года) и низкая эффективность лечения делают данную методику малоприменимой.

Побочные эффекты включают беспокойство, тошноту, сердцебиение, тремор и повышение диастолического АД.

Другим препаратом центрального действия является делакветин. Делаквамин – новый препарат, в 100 раз более селективный к a1-, чем к а2- рецепторам, чем йохимбин, но в ранних клинических исследованиях его эффект мало превосходит эффект плацебо.

Препараты периферического действия. Фенталамин является антагонистом a-адренорецеторов и обладает приблизительно равным сродством к a1- и а2-адренорецепторам периферических тканей. Эрекция, возникающая при внутрикавернозном введении фентоламина, отличается меньшей ригидностью, чем при введении селективных a1-адреноблокаторов. Это связано с отключением механизма отрицательной обратной связи, описанным выше. Фентоламин также обладает другим механизмом действия, вероятно, активирует NO-синтазу (Traislret al., 1997).

Таким образом, фентоламин увеличивает транскорпоральный кровоток, при этом, достоверно не увеличивая внутрикавернозное давление. Недавно разработана оральная и буккальная форма фентоламина (вазомакс), которая изучалась в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании на 700 пациентах. Эффективность этого препарата была достоверно выше эффективности плацебо. При использовании терапевтических доз (40-80 мг) выраженных гемодинамических нарушений не отмечалось. Наиболее частым осложнением был ринит (у 21% пациентов), изредка отмечались головная боль, головокружение и тахикардия (Goldstein I., 2000а; Goldstein et al., 2001). Противопоказанием к назначению препарата являются артериальная гипотония, ишемическая болезнь сердца и т.д. Учитывая недостаточное качество эрекции при монотерапии, в настоящее время в основном используется в виде комбинаций с папаверином.

Абаноквил — является высокоселективным к 1-адреноблокатором (сродство к a1- в 300 раз выше, чем к а2-рецепторам). В качестве средства для коррекций вводился внутрикавернозно в малых дозах с хорошим эффектом у пациентов с органической и психогенной этиологией ЭД. Однако местное действие продолжалось менее 10 минут, что не позволяет широко использовать абаноквил для лечения ЭД. В настоящее время проводятся исследования оральной формы этого препарата в качестве антиаритмика, однако данных об изменении эректильной функции на фоне ее приема нет.

Моксисилит — новый селективный a1- адреноблокатор. Имеются сведения о 70% эффективности при внутрикавернозном введении в дозах 10- 30 мг. В Европе доступна оральная форма препарата, однако о ее эффективности до сих пор нет данных.

В длительном исследовании (4 года) селективного a1-адреноблокатора доксазозина у пациентов с гипертонией и доброкачественной гиперплазией простаты отмечено снижение частоты ЭД по сравнению с плацебо. Все мужчины, страдавшие выраженной ЭД, на момент начала исследования, «выздоровели». Других данных, подтверждающих эффект данного препарата, нет. Однако открываются хорошие перспективы для использования оральных селективных a1-адреноблокаторов для лечения ЭД.

Агонисты допаминовых рецепторов. Гипоталамическая центральная преоптическая зона, богатая допаминовыми рецепторами, является одним из интегративных центров, участвующих в возникновении эрекции. Кроме того, допаминэргическая стимуляция активизирует серотонинэргические зоны, локализованные в срединной борозде, что улучшает септогиппокампальную холинергическую передачу, улучшая эрекцию (Bitran D., Hull Е.М., 1987; Foreman М.М., Hall J.L., 1987).

В эксперименте и в клинике было показано, что апоморфин обладает прямым действием на центральные Д2 рецепторы (Lai S. et al., 1989). Так, было показано, что стимуляция D2-receptor индуцирует эрекцию пениса крыс, а активация D1-рецептора, напротив, угнетает ее (Zarrindast M-R. et al., 1992).

Подкожная инъекция (0,25-0,75 мг) апоморфина способствовала эрекции у здоровых добровольцев по сравнению с плацебо (Lai et al., 1984). Подобный эффект наблюдали в работе Danjou и соавт (1988) на фоне зрительной стимуляции эрекции. При этом, однако, не отмечено повышение либидо (Julien Е., Over R., 1984).

Существует сублингвальная форма апоморфина, которая показала эффективной у многих пациентов с минимальной васкулогенной импотенцией (Heaton J.P., 2000). В другом исследовании, куда включались пациенты с психогенной ЭД, эффект отмечен у 67% (25). Исследования III фазы, проводящиеся в настоящее время, должны показать эффективность сублингвальной формы, назначаемой за 20-40 мин до коитуса у пациентов с ЭД неопределенной органической этиологии. Перспективы широкого использования препарата омрачаются его побочными эффектами, включаю зевоту, тошноту, рвоту, гипотензию.

Агонисты серотониновых рецепторов. Известна тесная взаимосвязь между парасимпатическими и серотониновыми окончаниями в гладких мышцах кавернозных тел. Таким образом, последние играют роль в рефляции симпатического и парасимпатического влияния. Препарат тразодон является новым антидепрессантом, не относящимся к три- либо тетрациклическим. Селективно ингибирует обратный захват серотонина синапсами головного мозга, кроме того, блокирует а-адренорецепторы. Период полувыведения тразодона составляет 6 ч (Haria М. et al., 1994). При использовании его для лечения депрессий у 1:10000 развивался приапизм, в связи с чем возлагаются надежды на успешное применение его при ЭД. Однако его эффективность у 60% пациентов была подтверждена лишь в одном исследовании. Рекомендуемая доза 50-200 мг на ночь. Побочные действия отмечаются при применении высоких доз и включают нарушение зрения, изменение стула, тошноту, рвоту, сонливость, дискоординацию, нарушения ритма сердца и проводимости, гипотензию (Meinhardt W. et al., 1997; Enzlin P. et al., 2000).

Доноры NO L-аргинин является предшественником NO, и на него возлагаются надежды по облегчению натурального механизма эрекции (Burnett A.L.et al., 1992; Burnett A.L., 1997). При плацебо-контролируемом исследовании с применением высоких доз L-аргинина (2800 мг/сут) в течение 2 недель 40% пациентов отметили улучшение эрекции. Эффект был выше у молодых пациентов с лучшими показателями кровотока.

Молсидомин – донор N0 для местного применения представлен в 1992 г. Первые отчеты сообщают об эффективности около 69% пациентов при внутрикавернозном введении в дозе 1 мг. При этом не наблюдалось случаев приапизма и фиброзоподобных изменений.

Ингибиторы фосфодиэстеразы. Как известно, NO, выделившийся из нервных и эндотелиальных клеток в ответ на сексуальный раздражитель, стимулирует выработку ц-ГМФ в тканях полового члена, что приводит к снижению внутриклеточной концентрации кальция и снижению чувствительности сократительных элементов к кальцию. Разрушение ц-ГМФ до ГМФ происходит под действием ФДЭ5, фермента, специфичного для кавернозной ткани.

Силденафил (Виагра) является селективными ингибиторами ФДЭ5. Эти препараты нс оказывает прямого действия на ГМК, а усиливают эффект N0 и действует только в ответ на сексуальную стимуляцию (Аляев Ю. Г. и соавт., 1999, 2000).

В настоящее время появились новые препараты из этой группы – тадалафил и варденафил, которые отличаются друг от друга по химической структуре, длительностью действия и селективностю в отношении ФДЭ5. Например, силденафил и варденафил избирательно ингибируют ФДЭ5 и, в меньшей степени, ФДЭ6, тадалафил – ФДЭ5 и ФДЭ11. Блокада ФДЭ6 в сетчатке глаза приводит к нарушениям цветового зрения, в то время как ингибирование ФДЭП не сопровождается какими-либо зарегистрированными клиническими эффектами. Эффективность новых ингибиторов ФДЭ5 в целом сопоставима с силденафилом и составляет, по данным различных исследований, 80% и выше (Brock G.B. et al., 2002; Hellstrom W.J. et al., 2003). Начало действия примерно одинаково у всех препаратов этой группы (30-60 мин), однако, время проявления клинических эффектов максимально у тадалафила (до 36 ч), что является его несомненным преимуществом, поскольку избавляет мужчину от необходимости уложить половой акт в определенные временные рамки, позволяет вернуть сексуальные отношения к индивидуальной норме.

Безопасность и эффективность тадалафила и варденафила была показана в ряде контролируемых рандомизированных исследований. Так, исследование Тадалафила проводилось на 4000 пациентах в 60 клиниках США. Только в 6 случаях сообщалось о развитии побочного эффекта. Смертельных исходов зарегистрировано не было. Прием Тадалафила не приводил к удлинению интервала QT, не вызывал нарушения атриовентрикулярной проводимости и сердечного ритма и оказался безопасным у пациентов, получающих гипотензивную терапию. Частота развития инфаркта миокарда на фоне терапии Тадалафилом составила 0,39 на 100 человеко-лет против 1,1 у лиц, получавших плацебо и была сопоставима с соответствующим показателем в стандартизованной по возрасту популяции мужчин Великобритании – 0,6 на 100 человеко – лет.

G.B. Brock et al. (2002) провели интегративный анализ 5 рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований с параллельными группами, включавших 1112 мужчин. По данным анкетирования, среди пациентов, получавших тадалафил в дозе 20 мг в сутки, нормальная эректильная функция была достигнута у 59% мужчин по сравнению с 11% в контрольной группе; абсолютная доля успешно завершенных попыток полового акта составила 75% по сравнению с 32% в группе плацебо. В конце лечения 81% мужчин, получавших Тадалафил в дозе 20 мг в сутки, и только 35% мужчин из группы плацебо сообщили об улучшении эрекции. Эффективность препарата была сопоставима у молодых пациентов и у лиц старше 65 лет, причем не зависела от этиологии ЭД.

Вардснафил также оказался безопасным и высокоэффективным препаратом (в среднем 82%) как при психогепно обусловленной, так и при ЭД, вызванной органическими причинами (Gresscr U., Gleiter С.Н., 2002; Thadani U. et al, 2002; Hellstrom W.J. et al., 2003).

Таким образом, введение в практику ингибиторов ФДЭ5 открыло новую эру в лечении пациентов с ЭД.

Препараты обладают хорошей переносимостью. Побочные явления включают головную боль (у 16% пациентов), приливы (10%), диспепсию (7%), изменение зрения (приобретение предметами голубого оттенка, пелены перед глазами – у 3% пациентов). Противопоказанием к приему Виагры является прием любых доноров азота или нитратов ввиду резкого усиления их гипотензивного действия. С осторожностью применяют у пациентов с анатомической деформацией полового члена, с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз), с повышенной кровоточивостью, с обострением язвенной болезни, наследственным пигментным ретинитом. Эта предосторожность вызвана возможностью нарушения функции тромбоцитов, так как в них также находится ФДЭ5.

Простагландин E1 (PGE1). PGE1 активирует фермент аденилатциклазу, которая способствует превращению АТФ в ц-АМФ, в результате чего происходит гладкомышечное расслабление и туменисценция. С 1986 г. препараты PGE1 широко применяются для диагностики и лечения ЭД. По результатам многочисленных исследований средняя эффективность составляет 73% (Hellstrom W.J. et al., 1996). При обследовании 1511 больных хронической органической ЭД после применения алпростадила (препарат PGE1) приводило позитивному эффекту у 64.9% пациентов, тогда как в плацебо контроле – отмечено у 18.6%. Подобный позитивный эффект наблюдали после лечения 270 больных ЭД (Guay А.Т. et al., 2000).

Обычные дозы PGE1 колеблются от 5 до 40 мкг. Тестирование начинают с 10 мкг, при необходимости постепенно повышая дозу. При психогенной эрекции начальная доза может быть снижена до 5 мкг.

Наиболее частым побочным эффектом является болезненная эрекция, наблюдающаяся у 30% пациентов при тестировании и у 15% при длительной терапии препаратом (Padma-Nathan Н. et al., 1997). Такие серьезные местные осложнения, как приапизм и фиброзоподобные изменения, встречаются редко (в 1 и 2,7% случаев соответственно). До последнего времени препараты PGE1 были золотым стандартом фармакотерапии ЭД.

Чтобы избежать таких неприятных сторон внутрикавернозной терапии, как необходимость самоинъекции и болезненность, была разработана трансуретральная система доставки препарата MUSE. Несмотря на большее удобство использования, система имеет свои недостатки – раздражающее действие препарата на слизистую мочеиспускательного канала, необходимость введения больших доз препарата (125- 1000 мкг), что делает терапию весьма дорогой. Кроме того, у 10% партнерш после полового акта отмечалось жжение во влагалище и явления вагинита. Эффективность внутриуретральной терапии ниже, чем внутрикавернозной, около 66%.

Нейротрансмиттеры. Пептид кальцитонин ген-связанный пептид (CGRP) присутствует в нервных окончаниях кавернозных тел. Механизм действия заключается в индукции аденилатциклазы, что приводит к возрастанию. концентрации ц-АМФ. CGRP не индуцирует эрекцию самостоятельно. По данным других исследований, при совместном введении с PGE1 развивалась эрекция с высокой ригидностью. Сообщается, что успех был достигнут у 30% пациентов, не отвечавших на монотерапию PGE1.

Вазоинтестинальный пептид (VIP) также обнаружен в кавернозной ткани. Механизм действия сходен с таковым CGRP. По одним данным, при его внутрикавериозном введении туменисценция развивается, но с недостаточной ригидностью. Другими авторами сообщается, что при совместном введении с фентоламином эффект развивается почти у 100% пациентов. Эти данные предварительны и требуют дальнейшего исследования.

Эндокринные нарушения, ведущие развитию ЭД, требует детального объяснения и в настоящем обзоре не рассматриваются. В связи с эти гормональная терапия ЭД в обзоре дастся кратко. Терапия тестостероном показана только в документированных случаях гипогонадизма. В настоящее время пероральное назначение считается менее предпочтительным, чем внутримышечное, из-за относительной непредсказуемости плазменной концентрации, возможности токсического влияния на печень и повышения уровня липидов сыворотки. Применение трансдермального тестостерона создает длительную, ровную концентрацию препарата, но иногда сопряжено с неудобством нанесения (необходимостью выбривать участок мошонки). Бромокриптин с успехом применяется только при гипогонадизме, сочетанием с гиперпролактинемией. Наиболее полезен в лечении микроаденомы гипофиза, приводящей к повышению уровня пролактина сыворотки.

Одним из терапевтических подходов является принцип комбинирования лекарственных средств и группы препаратов, применяемых для сочетания. Комбинированная терапия ЭД еще не получила широкого распространения, но является перспективным направлением, так как позволит: а) повысить эффективность лечения; б) снизить дозы; в) уменьшить побочные эффекты;в) подбирать терапию пациентам с интеркуррентными заболеваниями.

Эффект препаратов, влияющих на эрекцию, реализуется по трем основным путям: 1) через гуанилат-циклазный механизм (через него действуют силденафил и доноры N0); 2) через аденилат-циклазиый механизм (посредством которого действуют PGE1, CGRP, VIР); 3) через альфа-адренорецепторы (действуют адреноблокаторы).

Синергизм лекарственных веществ может быть обусловлен либо суммированием действия по одному пути активации эрекции, при этом один препарат является лекарством-помощником, либо воздействием по разным путям с усилением конечного результата.

В настоящее время хорошо изучены и широко применяются лишь комбинации вазоактивных препаратов для интракавернозного введения: папаверина, фентоламина и PGE1. Папаверин и PGE1 действуют через ц- АМФ, где папаверин является лекарством-помощником, а фентоламин действует через блокирование а-адренорецепторов. На данном примере достаточно четко видно, что за счет комбинации препаратов удается добиться уменьшения побочных эффектов (снижение частоты болезненных эрекций с 15% до 2,4%, снижение частоты развития пролонгированной эрекции с 6,2% до 3,2% за счет уменьшения дозировки), а также урежения ускользания эффекта почти в 2 раза, что делает более удобным применение комбинации длительное время.

Предварительные данные о применении комбинации фентоламина и VIP говорят об эффективности приближающейся к 100%. Это превышает эффективность монотерапии этими препаратами более чем в 2 раза. Возможно, это обусловлено влиянием на эрекцию по двум различным путям: VIP- активирует аденилатциклазу, фентоламин – блокирует а- адренорецепторы.

Наглядно продемонстрирован синергизм действия PGE1 и CGRP, реализующийся через аденилатциклазную систему, где CGRP выступает как лекарство-помощник, усиливая действие PGE1. Эффект комбинации отмечен у 30% пациентов, не отвечающих на другую интракавернозную терапию. Данная комбинация является примером синергизма действия лекарственных веществ по одному пути активации эрекции, через ц-АМФ, с усилением конечного результата.

Вакуумно-констрикторная терапия. Сущность метода состоит в создании отрицательного давления в пещеристых телах полового члена с помощью вакуумного цилиндра и насоса, что вызывает приток крови и эрекцию, удерживаемую с помощью наложения у основания члена специального сжимающего кольца, ограничивающего венозный отток. Таким образом, половой член остается в эрегированном состоянии и обеспечивает возможность совершать половой акт продолжительностью не более 30 мин. Эффективность метода доходит до 40-50%, частота осложнений (подкожные кровоизлияния, болевой синдром) не превышает 5%. При неэффективности вакуумно-констрикторную терапию можно использовать в комбинации с медикаментозной терапией, инъекциями вазоактивных препаратов, а также для создания комплиментарной эрекции после имплантации протезов полового члена (Володин В.С., 1994; ).

Метод интракавернозных инъекций вазоактивных препаратов в настоящее время стал самым распространенным и наиболее эффективным среди консервативных способов восстановления половой функции.

Для лечения ЭД используются папаверин, феитоламин и простагландин Е1 как в виде монотерапии, так и в их различных комбинациях.

Папаверин стал первым препаратом, используемым для интракавернозных инъекций. Практическое применение показало достаточно высокую эффективность препарата для восстановления половой функции (60-80%). Монотерапия ЭД папаверином ограничена по продолжительности в связи с высоким риском развития кавернозного фиброза, нриапизма и гепатотоксичностью препарата.

Более безопасным препаратом для интракавернозного применения является простагландин Е1. Эффективность метода интракавернозных инъекций простагландина Е1 составила 70-80%. При динамическом мониторинге больных, получающих интракавернозные инъекции в течение не-скольких лет, практически у всех больных не отмечалось признаков кавернозного фиброза, системных побочных реакций. Это позволяет считать этот препарат основным для лечения ЭД в виде интракавернозных само- инъекций.

Интракавернозные инъекции фентоламина в виде монотерапии ЭД в клинической практике не применяются. Этот препарат обычно применяется в комбинации с папаверином или простагландином Е1.

Период, проходящий от первого обращения пациента к врачу и его обследованием до перевода его в фазу самоинъекций, определяется программой интракавернозной аутоинъекционной терапии ЭД. Эта программа состоит из 6 уровней: 1) диагностика причины и степени нарушения эрекции; 2) определение показаний к применению метода интракавернозных инъекций; 3) подбор дозы вазоактивного препарата и определение частоты применения аутоинъекций; 4) обучение пациента технике самоинъекций; 5) перевод пациента в режим самоинъекций в оптимально подобранной дозе; б) обучение пациента комплексу мер и последовательности их проведения в случае развития приапизма.

Комплексный программный подход к назначению интракавернозной терапии позволяет сделать применение этого метода эффективным и безопасным.