Механизмы развития лекарственной аллергии у детей

По мнению Л. Йегера, для механизма развития лекарственной аллергии необходимы три ступени: 1 — превращение препарата в такую форму, которая должна реагировать с белками; 2 — конъюгация гаптена с белком данного организма или с другой соответствующей молекулой-носителем, в результате чего образуется полный антиген; 3 — иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным.

Согласно A.L.Weck, важнейшими аллергенами являются: сама молекула пенициллина, которая благодаря своему бета-лактамному кольцу может реагировать с аминогруппами и гидроксильными группами молекулы-носителя с образованием соединений типа пенициллоила; продукты распада пенициллина, например пеницилленовая и пенициллоиловая кислоты, пенциламин, которые способны вступать в стабильные соединения с молекулой-носителем; поликонденсанты пенициллина и его дериваты, их иммуногенность ещё не подтверждена, согласно экспериментальным данным, они могут вызвать аллергические реакции при существующей сенсибилизации; примеси, которые не обязательно имеют антигенное сходство с пенициллином.

В отдельных наблюдениях удалось показать, что боковые цепи (например, фенолоксиметиловая группа) могут также обладать антигенными свойствами.

Большинство антител направлено против антигенных детерминантов пенициллоила, носящих название «большой детерминанты».

Остальные антигены объединены под названием «малых детерминант». Последние, вероятно, имеют значение для развития реакций, опасных для жизни больного. Очевидно, малые детерминанты возникают из пенициллина значительно быстрее, чем соединения пенициллоила или уже имеются преформированными (в поликонденсатах).

Патогенетическую основу аллергических реакций на лекарственные препараты составляют иммунные механизмы.

В иммунном ответе на аллерген, участвуют две популяции лимфоидных клеток: Т- и В-лимфоциты. Именно они определяют возникновение и течение каскада реакций, составляющих иммунный ответ организма. При этом Т-лимфоциты, являясь антигенореактивными, реализуют клеточный иммунный ответ, составляющий основу гиперчувствительности замедленного типа. Они же стимулируют, дают толчок к процессу превращения В-лимфоцитов в популяцию антителопродуцирующих (плазхматических) клеток. В популяции Т-лимфоцитов имеются узкоспециализированные клетки.

Антигенораспознающие Т-лимфоциты передают информацию о нём макрофагам и через них или непосредственно В-лимфоцитам, обусловливая тем самым первичную фагоцитарную защиту и активацию процесса антителообразования; Т-хелперы, получив соответствующую информацию, способствуют пролиферации В-лимфоцитов, превращению последних в плазмоциты и увеличению образования антител.

От количества Т-хелперов и Т-супрессоров и их соотношения и функциональной активности зависит характер и выраженность ответной реакции гуморального звена иммунитета на антигенный стимул. Если реакция происходит без участия Т-хелперного фактора, то синтезируется только IgM.

При участии же хелперного фактора во взаимодействии с плазматическими клетками тимусзависимая реакция ведёт к образованию IgM, а через 5-6 часов — IgG. B.K.Park указывает на преимущественное вовлечение в реакцию при аллергии к пенициллину CD+ лимфоидных клеток.

Развившаяся при попадании антигенов в организм в результате синтеза аллергических антител сенсибилизация может клинически не проявляться, если не произойдет повторного контакта с антигенами. Развитию лекарственной аллергии у детей, как и других аллергических реакций и заболеваний, способствует наследственная предрасположенность к аллергическим болезням, которая реализуется прежде всего гиперпродукцией иммуноглобулина Е. Гиперпродукция IgE наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при этом контроль за синтезом специфических IgE связан с системой HLA; существует также не связанная с HLA система, регулирующая синтез общего IgE. Наиболее часто лекарственная аллергия регистрируется у лиц с фенотипом HLA-A10.

Лекарственная аллергия у детей чаще всего развивается на фоне воспалительных процессов, особенно при патологии бронхолёгочной системы.

По данным О.Н.Сафроновой и соавт., у детей с лекарственной аллергией, возникшей на фоне воспалительной бронхолёгочной патологии, наблюдается угнетение Т-клеточного звена иммунитета, снижение функциональной и пролиферативной активности Т-лимфоцитов при их количественном увеличении.

Иммуноглобулин Е — один из нормальных сывороточных белков человека, имеет молекулярную массу, равную 195000, его константа седиментации составляет 8. IgE — термолабилен и не проходит плацентарный барьер, его период полураспада равен 2-3 дням, а срок жизни — 4-7 неделям. Синтез IgE осуществляется в слизистых оболочках и соответствующих регионарных лимфоузлах, в меньшей степени в подкожных лимфоузлах. IgE — антитела обнаруживают в полипах и миндалинах больных с атопическими заболеваниями. Клетки, продуцирующие IgE-антитела, высокочувствительны к крайне малым дозам аллергена, не индуцирующего синтез иммуноглобулинов других классов, начинает синтезироваться плодом на 10-11 неделе беременности, но определяемые количества его начинают регистрироваться только к концу периода, уровень общего IgE постепенно нарастает, и наиболее высокие показатели его обнаруживают у подростков.

Синтез IgE осуществляется в результате сложного взаимодействия между Т- и В-клетками и моноцитами под контролем Т-клеточнозависимых и моноцитозависимых лимфокинов: ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. При этом ИЛ-4 активирует покоящиеся В-клетки, ИЛ-5 обеспечивает их рост и дифференцировку в полноценные IgE, секретирующие клетки, не оказывая влияния на их пролиферацию. В регуляции синтеза IgE участвует также интерферон, который тормозит ИЛ-4 зависимый синтез IgE. Он блокирует ИЛ-4 зависимую индукцию FCR2/CD23 на В-клетках, не оказывая при этом влияния на моноциты.

В конечном итоге активация системы IgE приводит к повышенному синтезу IgE усиленной экспрессии FcRl на тучных клетках, FcR2 на В-клетках моноцитах и эозинофилах, в результате чего активируется система рецептор-лиганд с высвобождением медиаторов, участвующих в патогенезе аллергических реакций.

Функция IgE состоит в обезвреживании антигенных соединений на уровне барьерных тканей полостных органов и предупреждении их дальнейшего проникновения во внутреннюю среду организма.

Течение атопических заболеваний сопровождается увеличением уровня общего IgE в сыворотке, биологических жидкостях (носовом и бронхиальном секрете, слёзной жидкости, слюне, моче, копрофильтрах и молозиве), при этом степень повышения концентрации общего IgE зависит от уровня экспозиций к причинно-значимым аллергенам, характера клинических проявлений, периода и тяжести аллергического процесса.

По данным Л.В.Павловской, радиоиммуносорбентным методом исследования она определила содержание общего IgE в сыворотке крови 121 ребёнка с лекарственной аллергией, из них у 31 ребёнка лекарственная аллергия была единственным проявлением аллергии, а у 90 детей ей сопутствовали другие аллергические заболевания. Уровень общего IgE у детей этих групп соответственно составил 80,64±1,29 и 317,35±1,23 МЕ/л (р<0,001). При этом у детей с клиническими проявлениями лекарственной аллергии (на 2-3, день их возникновения) средний уровень IgE составил 40,04 МЕ/л, при размахе колебаний от 4 до 145 МЕ/л. В последующие дни уровень повышался и составлял уже 127,70±1,48 МЕ/л при размахе колебаний последнего от 8 до 1,800 МЕ/л, причём уровни IgE в 1800, 970, 520 МЕ/л были отмечены у детей, лекарственная аллергия у которых проявлялась крапивницей, отеком Квинке или их сочетанием.

По данным В.Ф. Савельевой и соавт., специфические к бензилиенициллину IgG и IgM — антитела определяются методом ELISA у всех лиц, леченных пенициллином, но их уровень достоверно выше у лиц с аллергическими реакциями на пенициллин; специфические к бензилиенициллину IgE — антитела определяются методом ELISA только у лиц с различными аллергическими реакциями на пенициллин, и определение их имеет значение для диагностики аллергии к пенициллину.

Л.В.Павловской проведено исследование методом радиальной иммуннодиффузии по Mancini у 86 детей с аллергией к антибиотикам пенициллинового ряда уровней IgA, IgM и IgG в сыворотке крови. У детей с острыми проявлениями лекарственной аллергии имело место снижение уровня IgG (у 13 детей из 17 обследованных), у детей в возрасте до 6 лет он составлял в среднем 6,20 г/л, а у детей старше 6 лет — до 7,09 г/л. Более выраженным являлось снижение уровня IgA (у 14 детей из 17 обследованных), средние величины которого у детей до 6 лет и старше были одинаковыми и составляли 0,44 г/л, в группе детей до 6 лет уровень IgA в сыворотке крови был снижен почти в 2 раза, а у детей старше 6 лет — почти в 2,5 раза по сравнению с нормой. Уровень IgM у большинства больных (у 13 из 17 обследованных), оставался в пределах нормы. У детей с анамнестическими аллергическими реакциями (8 больных) преобладающей являлась тенденция к повышению уровня IgG. На развитие дисиммуноглобулинемии при лекарственной аллергии указывает ряд авторов.