Метаболический синдром — актуальная проблема педиатрии

В настоящее время термин «метаболический синдром» (МС) завоевал прочное место в медицинской литературе. Ему было дано определение комплекса метаболических, гормональных и клинических нарушений, значительно ускоряющих развитие атеросклеротических заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия.

История

Впервые кластер факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включавший нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), артериальной гипертензии (АГ) и гиперинсулинемию, был описан Джеральдом Ривеном в 1988 под названием «синдром X». Он же впервые сформулировал гипотезу о едином патогенезе этих нарушений, основанную на генетически детерминированной инсулинорезистентности с последующей компенсаторной гиперинсулинемией. В 1989 г. Норманн Каплан объединил СД 2 типа, АГ и гипертриглицеридемию с абдоминальным ожирением, которое считал определяющим фактором формирования инсулинорезистентности, и назвал синдром «смертельным квартетом», подчеркивая высочайший сердечно-сосудистый риск при сочетании его составляющих.

В 1990-е годы работы Р. Bjomtorp, G. Reaven и других исследователей подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, гормональной дисфункцией и нарушениями метаболизма, являющимися факторами риска развития атеросклероза и СД 2 типа. В 1992 г. S.M. Haffner предложил термин «синдром инсулинорезистентности», так как, по его мнению, это определение точнее отражае т этиологию синдрома.

Долгое время, начиная с момента первого определения, МС рассматривался только как проблема взрослых. Однако, ряд исследований, проведенных на рубеже XX-XXI веков, установили, что нарушения в рамках метаболического инсулинрезистентного синдрома начинают формироваться в детском и подростковом возрасте — задолго до их клинической манифестации, а многочисленные метаболические осложнения ожирения формируются в более поздние периоды жизни.

Признаки метаболического синдрома

Основные компоненты метаболического синдрома (МС), выявляемые у детей, в основном, соответствуют таковым у взрослых: гиперинсулинемия, НТГ, дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение. Также в виде сопутствующих нарушений отмечаются повышение уровней фибриногена, мочевой кислоты, С-реактивного белка, лептина, микроальбуминурия, снижение антиоксидантной активности, увеличение синтеза ФНО-а жировой тканью.

Эволюция метаболического синдрома в виде характерных для разных возрастных периодов гормонально-метаболических симптомов подразумевает необходимость раннего выявления предшествующих клинической манифестации донозологических нарушений. Выявление распространенности и изучение особенностей МС в популяции детей и подростков особенно важны, поскольку у части людей возникший в детском возрасте гормональный и метаболический дисбаланс существенно увеличивает риск сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и ускоряет их манифестацию. При пролонгированном наблюдении в течение 13 лет отмечено, что избыточная жировая масса у подростков является предиктором в плане сохранения ожирения и формирования МС в молодом возрасте. Рядом исследований доказано, что ожирение в детском возрасте, прежде всего его абдоминальный вариант, является фактором риска раннего СД 2 типа и атерогенной дислипидемии.

В исследовании, проведенном Джоном Моррисоном с соавторами при пролонгированном наблюдении 771 ребенка (в среднем на протяжении 12,9 лет), установлено, что у лиц, имевших в детстве МС, вероятность наличия его во взрослом возрасте была в 6,2 раза выше по сравнению с остальными, при этом, МС в детстве увеличивал риск сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых в 14,6 раз.

Первое широкое национальное исследование МС в детской популяции проведено группой Кука в США — Национальное исследование по изучению здоровья и питания (NHANES III). Распространенность МС изучалась среди 2430 подростков 12-19 лет по модифицированным критериям ATP III. Общая частота встречаемости МС составила 4,2% (6,1% — у мальчиков и 2,1 % — у девочек). Однако среди подростков с ожирением (ИМТ >95) МС выявлялся значительно чаще, чем у сверстников с избыточной массой тела (ИМТ > 85, но <95) и с нормальной массой (ИМТ <85) — у 28,7%, 6,8% и 0,1%, соответственно (р<0,001).

Ферранти с соавторами изучали распространенность МС в той же самой популяции, что и Кук, однако использовали собственные, несколько измененные критерии: ожирение определялось при значениях объема талии (ОТ) >75, а также использовались другие «отрезные» значения показателей липидного обмена. Частота диагностики МС, закономерно, увеличилась с 4,2% до 9,3% в общей популяции и с 28,7% до 31,2% у детей и подростков с ожирением. По данным немногих отечественных исследований МС у детей с ожирением встречается с частотой от 29% до 53% в зависимости от выбранных критериев его диагностики.

Различия в данных о распространенности МС обусловлены не только отличием популяций, но и использованием разных наборов критериев. Одновременное наличие множества рабочих определений МС затрудняет изучение эпидемиологии и сопоставления данных исследований, в связи с этим Международная Федерация Диабета (IDF) в 2005 году разработала единые рекомендации (консенсус) по диагностике МС у взрослых. Основной целью консенсуса заявлено максимально раннее выявление групп риска. В 2007 году IDF предложила критерии МС для детей. Согласно этим критериям, у детей и подростков 10-16 лет МС диагностируется при наличии центрального ожирения (ОТ не ниже значений 90 центиля) и не менее двух из следующих признаков: уровни триглицеридов > 1,7 ммоль/л, ЛПВП < 1 ммоль/л, артериального давления — не ниже 130/85 мм рт.ст., гипергликемии. У детей 6-10 лет определяется только группа риска последующего развития МС -это дети с ОТ не ниже значений 90 центиля. Показатель ОТ выбран в качестве определяющего компонента, так как является независимым предиктором ИР, повышения уровня липидов плазмы и АД. ОТ лучше коррелирует с количеством висцеральной жировой ткани, чем ИМТ, как у взрослых так и у детей. Пациенты с большей массой висцерального жира (выше центиль ОТ) имеют более низкую чувствительность к инсулину по сравнению со сверстниками при одинаковых значениях ИМТ. Учитывая выявленные взаимосвязи величины ОТ с такими показателями, как систолическое и диастолическое АД, уровни гликемии и инсулииемии натощак, триглицеридов и ЛЛВП, Moreno L.A. с соавторами предложили использовать критические значения ОТ для скрининга МС у детей.

Несмотря на попытку унификации определения МС у детей, предложенные критерии больше напоминают простую «кальку» с рекомендаций для диагностики МС у взрослых и имеют, вследствие этого, ряд недостатков. Определение дислипидемии не может считаться полным, так как многие ее варианты с высоким риском атеросклероза включают, по классификации ВОЗ, повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Диагностика АГ по критерию IDF не учитывает возрастно-половых особенностей детей и подростков и противоречит международно признанным критериям АГ у детей. Наконец, признавая этапность развития МС в процессе онтогенеза и ведущую роль ипсулинорезистентиости и гиперинсулинемии в формировании компонентов МС в детском возрасте, нельзя не учитывать инсулинорезистентность (ИР) в качестве одного из ведущих факторов риска в определении МС у детей и подростков.

К группе высокого риска развития МС относят детей с отягощенной наследственностью, родители которых имеют ожирение и сахарный диабет 2 типа, детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития с последующим быстрым набором веса, девочек с преждевременным половым развитием — преждевременным пубархе и ранним (до 12 лет) менархе.

Рядом исследователей инсулинорезистентиости (ИР) отводится ведущая роль в формировании комплекса обменных нарушений у детей. Развитие ИР и ее проявлений при ожирении может быть отражением липотоксического действия свободных жирных кислот (СЖК) и дисбаланса адипокинов. При значительном отложении висцерального жира высвобождающиеся вследствие липолиза СЖК поступают через воротную вену непосредственно в печень, что приводит к уменьшению связывания инсулина гепатоцитами, развитию ИР в печени, торможению супрессивного действия инсулина на глюконеогенез и системной гиперинсулинемии. Проходя через системный кровоток, СЖК способствуют нарушению утилизации глюкозы в мышечной ткани, усиливая периферическую ИР. Имеются также работы, указывающие на то, что первичным нарушением в плане развития МС может быть и гиперинсулинемия, а уже на ее фоне возникает компенсаторная ИР тканей. В условиях ИР и избытка синтетических жирных кислот (СЖК) развивается атерогенная дислипидемия, усиливается пролиферация гладкомышечных клеток, фибробластов, синтез коллагена, что также способствует развитию атеросклеротического поражения сосудов.

В нескольких исследованиях было показано наличие обратной связи между чувствительностью к инсулину у детей и уровнями общего холестерина (ОХС), триглициридов (ТГ), систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД). При проведении Богалусского исследования (Bogalusa Heart Study), включавшего 2856 детей, обнаружены прямые взаимосвязи уровня инсулина с частотой развития СД 2 типа, концентрацией триглицеридов и ЛПНП в крови и обратные — с уровнем ЛПВП. В проспективном исследовании, проведенном в Финляндии, было показано, что у детей с более высоким базальным уровнем нагощакового инсулина в дальнейшем развился метаболический синдром. Эти результаты позволяют предположить, что инсулинорезистентность у детей с ожирением предшествует метаболическим атерогенным осложнениям. В исследовании Дрюэ, проведенном во Франции, продемонстрировано независимое влияние инсулинорезиетентности на частоту МС у детей с избыточным весом и ожирением.

Данные исследований, проведенных в различных популяциях, свидетельствуют о высокой частоте определения инсулинорезиетентности у детей и подростков с ожирением: 46,3% — в Германии, 42% — в Москве, в среднем — 30-50%, как правило, независимо от возраста и стадии пубертата. Однако сопоставление результатов вряд ли возможно, учитывая использование разных критериев и «отрезных» значений для диагностики ИР.

Диагностика метаболического синдрома

«Золотым стандартом» диагностики ИР является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-метод, основанный на определении скорости утилизации внутривенно вводимой глюкозы после струйной инфузии инсулина. Однако в клинической практике этот длительный, инвазивный и дорогостоящий тест не применяется.

В настоящее время имеются две гипотезы, объясняющие механизм формирования ИР у детей еще в эмбриональном периоде. В соответствии с гипотезой «бережливого генотипа», генетически закрепленный у человека механизм инсулинорезистентности с последующей гиперинсулинемией включается с целью обеспечения адаптации эмбриона и плода при патологическом течении беременности и плацентарной недостаточности. PIP, формируясь внутриутробно как компенсаторная реакция на дефицит питания, сохраняется и в дальнейшем после рождения.

Согласно другой гипотезе — «фетального программирования», существующий с периода внутриутробного развития общий механизм адаптации к дефициту нутриентов в виде инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в дальнейшем закрепляется и сохраняется на протяжении всей жизни и при избыточном питании обусловливает формирование МС.

Одним из объяснений широкого распространения метаболических нарушений у детей может служить факт, что половое развитие сопровождается снижением инсулиновой чувствительности с формированием так называемой пубертатной инсулинорезистентности и повышением уровня инсулина. Секреция инсулина у детей увеличивается с возрастом и с нарастанием массы тела, достигая пика в середине пубертата (несколько выше у девочек), а к завершению полового созревания наблюдается стабилизация показателей ИРИ и нивелируются половые различия. Это объясняется асинхронным созреванием инсулиновой секреции и чувствительности на протяжении пубертата: секреторная активность р-клеток увеличивается в начале пубертата, а чувствительность к инсулину — на поздних сроках. На основании этого наблюдения считается, что в отличие от истинной, относительная пубертатная ИР с физиологической гиперинсулинемией не требует лечения и самостоятельно исчезает к окончанию периода полового созревания. Истинная гиперинсулинемическая ИР не зависит от пола и стадии пубертата.

Секреция инсулина поджелудочной железой также находится под центральным контролем гипоталамуса, опосредуемым эндокринными железами и вегетативной нервной системой. Активация центральных рецепторов к глюкозе, расположенных в вентромедиальных отделах гипоталамуса, через систему рилизинг-гормонов оказывает влияние на аденогипофиз, в свою очередь регулирующий функцию эндокринных желез (надпочечники, гонады, щитовидная железа), модулирующих продукцию и утилизацию инсулина. Вегетативная стимуляция инсулиновой секреции осуществляется парасимпатическим отделом ВНС. Постпрандиальное повышение уровней глюкозы и инсулина повышает активность симпатической нервной системы. В условиях постоянной перестройки гипоталамической регуляции с изменением ритма и объема секреции гормонов, вегетативной активности в период пубертата ИР, гиперинсулинемия и гиперсимпатикотония могут взаимопотенцироваться, приводя в действие ряд других механизмов, способствующих формированию МС.

Фактически, инсулииорезистентность, гетерогенная по своей природе, является суммарным результатом действия генетических и средовых факторов на метаболический эффект инсулина, при этом развитие клинических проявлений в рамках МС зависит от выраженности ИР и компенсаторных возможностей организма.

Инсулинорезистентность считается ведущим фактором риска развития СД 2 типа. Вопреки распространенному мнению о том, что СД 2 типа является патологией взрослых, с 1990-х годов XX века наблюдается резкий (более чем в 2 раза) прирост заболеваемости СД у детей и подростков именно за счет неаутоиммунных форм, что в первую очередь связано с распространенностью детского ожирения. СД 2 типа является медленно прогрессирующим заболеванием, начинающимся за несколько лет до клинической манифестации с постепенного нарастания периферической резистентности к инсулину и гиперинсулинемии, позже снижается панкреатическая продукция инсулина и появляется гипергликемия. Эту цепочку можно прервать, и предотвратить развитие диабета, если своевременно вмешаться и уменьшить массу тела. По мнению Американской Академии Педиатрии (ААР) и Американской Ассоциации по изучению Диабета (ADA), особенно важна профилактика СД и коррекция инсулинорезистентности в детском возрасте, учитывая возможность ранней манифестации заболевания, что само но себе увеличивает риск сосудистых осложнений.

Рядом исследователей отмечено, что избыточная масса тела у детей связана с повышенными уровнями ОХС, ТГ и ЛПНП плазмы. Предполагается, что нарушения липидного обмена у детей и подростков, как компонент МС, играют негативную роль в плане заболеваемости ИБС во взрослом возрасте. Проспективное исследование уровня ОХС в детской популяции свидетельствовало о возрастной устойчивости данного показателя (коэффициент устойчивости 0,6-0,7). На основании полученных данных была сформулирована гипотеза «прослеживания», подразумевающая, что высокие уровни ОХС и липопротеинов, выявляемые у детей, устойчивы в течение всей жизни и имеют самостоятельную прогностическую ценность спустя десятилетия.

Артериальная гипертензия характерна для лиц с ожирением в любом возрасте. По данным современных исследований, у детей и подростков с ожирением она выявляется с частотой 24-43% и коррелирует со степенью избытка массы тела. В настоящее время доказаны ряд механизмов, приводящих к развитию АГ. Большинство из них основано на взаимодействии гиперинсулинемии и ИР с другими нейрогуморальными факторами.

Ведущее значение принадлежит симпатической нервной системе (СНС). Важно отметить, что ИР на фоне ожирения достаточно селективна: больные с ожирением инсулинорезистентны в отношении потребления глюкозы в мышцах, печени, жировой ткани, но не имеют ИР в ЦНС. Стимуляция инсулином потребления глюкозы регуляторными нейронами вентромедиальных ядер гипоталамуса при ожирении приводит к уменьшению их угнетающего воздействия на стволовые структуры мозга, в результате растормаживаются центры симпатической регуляции. Активация центральных отделов СНС изменяет высвобождение норадреналина в периферических нервных окончаниях. Под влиянием симпатической почечной активации а также активации ренин-аигиотензиновой системы и прямого действия инсулина усиливается реабсорбция натрия и задержка жидкости, что приводит к повышению АД. В свою очередь, СНС может являться одним из звеньев патогенеза ИР. Masuo К. с соавт. в своем исследовании показали, что уже за 10 лет до повышения АД происходит первоначальное повышение симпатической активности, а не уровня инсулина.

Жировая ткань, в свою очередь, синтезирует адипокины, участвующие в регуляции сосудистого тонуса и АД: ангиотензиноген, ангиотензин II, ИАП-1, ФНО-а, лептин. Лептин стимулирует симпатическую активность, способствует повышению уровня АКТГ, кортизола и альдостерона, что также приводит к развитию АГ на фоне ожирения.