Методы лечения псориаза

Роль желчных кислот (ЖК) в уменьшении эндогенной интоксикации отмечали К. Gyurcsovics, L. Bertok (2000). Они наблюдали улучшение кожного статуса у больных псориазом при назначении нативной желчи или препарата Suprachol. Авторы проверили гипотезу о том, что дефицит ЖК и как следствие транслокации эндотоксинов через кишечные стенки могут играть роль в патогенезе псориаза. При нормальных условиях ЖК действуют как детергенты (физико-химическая защита) и могут защитить организм от кишечных эндотоксинов, расщепляя их в нетоксичные фрагменты и таким образом, предотвращая последующее выделение цитокинов. Всего 800 пациентов с псориазом участвовали в исследовании: из них 551 больной лечился ЖК (дегидрохолевой) орально в течение 8 недель. Эффективность лечения была оценена клинически и посредством индекса PASI. В процессе этого лечения у 434 пациентов (78,8 %) наступило клиническое выздоровление. Из 249 больных псориазом, получавших обычную терапию, только у 62 пациентов (24,9 %) произошло клиническое разрешение в течение того же самого периода времени. Двумя годами позже 319 пациентов из 551 (57,9 %) пациента с острым и затяжным течением псориаза, пролеченных ЖК, оставались в состояние ремиссии по сравнению с 15 из 249 (6%) пациентов, получивших стандартное лечение. Полученные результаты предполагают, что псориаз может с успехом лечиться оральным приемом ЖК, повреждающей микрофлору, высвобождающей, эндотоксины и предотвращающей их адсорбцию через кишечные стенки.

М.К. Балтабаев (2005) провел наблюдение 97 больных псориазом. У них обследовал желчно-кислотный спектр сывороток крови методом тонкослойной хроматографии. В качестве гепатотропной терапии назначались: витогепат (Белоруссия) по 2,0 мл, сирепар (Венгрия) внутримышечно по 3,0 мл ежедневно, на курс 25 инъекций.

Анализ показателей желчно-кислотного состава сыворотки крови у большое псориазом после проведения комплексной гепатотропной терапии показал снижение фракций свободных ЖК в сыворотке крови, сочетающееся с положительной динамикой заболевания — регрессом псориатических элементов, уменьшением зуда в очагах.

Исследователи (Филимонкова Н.Н. (1992), Балтабаев М.К. (2005), К. Gyurcsovics, L. Bertok (2000)) не придали большого значения определенным веществам желчи, выполняющим роль стабилизаторов коллоидного ее состояния. В первую очередь к ним относятся холевая кислота и билиарные фосфолипиды (ФЛ) и индекс литогенности — фосфолипидно-холестериновый.

Одним из ведущих звеньев патогенеза псориаза является нарушение мембраностабилизирующих механизмов, поэтому в терапию дерматозов необходимо вводить препараты, восстанавливающие структуру клеточных мембран. Известно, что липиды и ФЛ являются обязательными компонентами клеточных элементов, они необходимы для формирования и поддержки структуры мембран и обеспечения нормального функционирования ферментных и рецепторных систем клеток [Бутов Ю.С. [и др.], 2000]. ФЛ, входящие в биолипидный слой мембран, регулируют конформацию белков, встроенных в нес, обуславливают ферментативную активность и проницаемость [Папонов В.Д. [и др.], 2001; Архипенкова А.А. [и др.], 2003; Школьник М.Н. [и др.], 2008]. Наряду с ФЛ одним из основных липидных компонентов плазматических мембран клеток является холестерин (ХС), который, взаимодействуя с ФЛ, образует комплексы [Лаптев М.В., 2004]. Уровень ХС в мембране определяет ее физическое состояние. В мембране эритроцитов обмен липидов происходит значительно быстрее, чем в клетках, например в сосудистой стенке [Крылов В.Н., 2009]. Снижение процентного содержания СХ можно объяснить повышенным переходом его в эстерифицированную форму вследствие усиления активности ферментов [Волкова Е.Н. [и др.], 2007]. Мембранные аномалии при псориазе объясняются увеличенной поляризацией и дисбалансом мембранных липидов, что диктует необходимость включения в терапию лекарственных средств и методов, восстанавливающих структуру мембран [Прохоренков В.И., Вандышева Т.М., Терещенко С.Ю., 2003]. Значительные изменения спектра ФЛ состава периферической крови больных псориазом нашли свое отражение в проведенных исследованиях многих авторов.

А.П. Лашманова и соавт. [1996] при исследовании больных псориазом выявили изменения спектра ФЛ, в большой мере связанные с длительностью экзацербации кожного процесса, чем с давностью заболевания. Авторы выявили достоверное повышение содержания лизофосфатидилхолина (ЛФТХ) и снижение фосфатидилхолина (ФТХ), фосфатидилэтаноламина (ФТЭА) в плазме крови обследованных больных. При исследовании эритроцитов отмечены повышение процентного содержания сфингомиелина (СФМ) и снижение ФТХ, и ФТЭА до начала лечения.

Несколько иные данные приводят в своих сообщениях Ю.С. Бутов и соавт., (2000). По их данным, у больных распространенным псориазом в крови имеется статистически значимое снижение фосфолипидов. Авторы констатирует данный факт как основополагающий момент конформационной перестройки клеточных мембран, приводящей к изменению их физикохимических и функциональных свойств. Действительно, в мембранах эритроцитов у больных псориазом выявляется снижение и ХС, и ФЛ в основном за счет фракции ФТЭА, ЛФТХ и СФМ [Бутов Ю.С. [и др.], 2000; Ghoreschi К., Weigert С., Rocken М., 2007], но в плазме крови и эритроцитах у больных псориазом в прогрессирующей стадии отмечается повышение уровня свободных жирных кислот и ТГ в плазме крови и эритроцитах [Эфендиева Г.А. [и др.], 2004; Хышиктуев Б.С., 2008; Elias P.M. [et al.], 2008]. В мембранах эритроцитов при этом происходит перераспределение жирнокислотного спектра липидов со снижением относительного содержания суммы ненасыщенных и полиненасыщенных кислот [Хышпткуев Б.С., 2004; Augustin М. [et al.], 2008]. Косвенным подтверждением нарушения жирно-кислотного состава липидов биомембран являются данные об эффективности применения в лечении псориаза комплекса n-З полиненасыщенных жирных кислот, витаминов Д и А [Хамидов Ф.Ш. [и др.], 2000; Коляденко В.Г. [и др.], 2003; Lerman R.H., 2006].

Имеются данные о снижении содержания в коже и паракератотическом роговом слое больных дерматозом СФМ и ФТХ, что может быть стимулирующим фактором повышения пролиферативной активности клеток эпидермиса [Бутов Ю.С. [и др.], 1999; Лаптев М.В., 2004; de Cid R. [et al.], 2009]. Закономерны сдвиги в ФЛ спектре кожи: значительное увеличение фракции ЛФТХ, оказывающей цитотоксическое действие с нарушением целостности и проницаемости плазматический мембран и ФТЭА, накопление которых из-за высокого содержания ненасыщенных жирных кислот повышает возможность активации перекисного окисления липидов [Ибрагимов Ш.И. [и др.], 2008; Gelland J.M. [et al.], 2005].

Несмотря на противоречивость литературных сведений, очевидным является факт патогенетической значимости изменений липидного метаболизма, влияющего на отдельные звенья развития псориаза, такие как воспаление, гиперпролиферация эпидермоцитов и нарушение кератинизации. Важное место при этом в патогенетических механизмах занимают производные полштенасыщеиных жирных кислот, в частности лейкотриены, их воздействие на микрососудистое русло во взаимосвязи с различными биологически активными веществами — гистамином, тромбоксаном В₂, простагландином Е₂, фактором активации тромбоцитов, оксидом азота и другими, которые могут синтезироваться в коже [Суколина О.Г., 2006; Пирузян Ан.Л., 2006; Козловская В.В., 2010; Fitch Е. [et al.], 2007; Evers A.W. [ct al.], 2005]. Изменения в липидном обмене при псориазе многие авторы склонны рассматривать лишь как триггерные механизмы, приводящие к «оксидативному стрессу» и активации перекисного окисления липидов [Самсонов В.А., Олисова М.О., 1991; Кулагин В.И. [и др.], 1998; Шилов В.Н., Сергеенко В.И., 2000; Жильцова У.У., 2001; Селезнев А.В., 2002: Копытова Т.В., 2007; Buchau A.S., Gallo R.L., 2007].

Изменение клеточного метаболизма эпидермоцитов, ведущее к их патологической пролиферации, по-видимому, является следственным фактором и конечным результатом в длинной цепи нарушений, причина которых заложена в глубинно-органных структурах с рецепцией метаболитов в коже. Именно этот аспект патогенеза заболевания, касающийся состояния функциональных систем ряда органов, в большинстве случаев остается вне поля зрения. Попытка объяснить происходящие метаболические сдвиги в определенных органах с их отражением на кожную динамику патологического процесса не находила своей ясной и четкой трактовки.

Целый ряд современных исследований, посвященных обмену липидов при псориазе, показал, что в том случае, если повышаются в плазме и сыворотке крови, мембранах эритроцитов, митохондриях кожи и паракератотическом роговом слое уровни насыщенных жирных кислот, то снижаются показатели полиненасыщенных — линолевой, линоленовой и арахидоновой кислот [Фортинская Е.С; [и др.], 1996; Бутов Ю.С. [и др.], 1999; Косухин А.Б., 1999], что оказывает негативное влияние на микроструктуру, свойства и функциональные особенности клеточных мембран. Мембранные нарушения при чешуйчатом лишае могут быть выражены в различной степени — от лабилизации мембран с изменением их проницаемости до деструкции и гибели клеток, что в целом оказывает влияние на тяжесть течения заболевания [Фортинская Е.С. [и др.], 1995; Прохоренков В.И. [и др.], 2002; 2003; Хайрутдинов В.Р. [и др.], 2009].

Большинство исследователей отмечают высокую интенсивность и стабильность обменных нарушений в коже: повышение содержания общего и свободного ХС в очагах поражения, снижение его эстерификации, накопление липопротеинов низкой плотности в клетках эпидермиса и дермы [Фортинская Е.С. [и др.], 1996; Прохоренков В.И., 2002; Курников Г.Ю. [и др.], 2003; Bowcock А.М., Krueger J.G., 2005].

Гиперлипопротеидемия и гиперхолестеринемия оказывают неблагоприятное воздействие на мембраны лимфоцитов. Изменения цитоплазматических мембран клеток обуславливают необходимость терапии, направленной на восстановление липидного и ФЛ состава клеточных мембран [Хрусталева Е.А., 2001; Шмакова А.С., Васенова В.Ю., Бутов Ю.С., 2010; Stratis A. [et al.], 2006].

Е.А. Хрусталева (2001) исследовала уровень фракций липидов, ФЛ спектр сыворотки крови у больных псориазом. Под наблюдением находилось 132 пациента с различными клиническими формами и тяжестью течения псориаза. Выявлены сопутствующие заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гепатобилиарной системы с повышением активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ГГТ, ЩФ). У больных псориазом увеличивается уровень ФЛ, ТГ и эфиров холестерина (ЭХ) в сыворотке крови; возрастает концентрация ТГ и ЭХ при снижении количества СХ и ФЛ в мембранах эритроцитов и несущественно снижаются неэстерифицированные жирные кислоты. Высокий уровень указанных фракций липидов приводит к возникновению микроциркуляторных нарушений, поддерживающих воспалительный процесс у больных псориазом. При исследовании фосфолипидного спектра в сыворотке крови обнаружено увеличение концентрации СФМ и ФТХ при снижении концентрации ФТЭА; в мембранах эритроцитов — повышение уровня ФТХ при уменьшении ФТЭА, СФМ и ЛФТХ. Повышенное содержание ФТХ у больных псориазом, возможно, обусловлено избытком ЭХ. Высокий уровень ФТХ при снижении ФТЭА является диагностическим признаком нарушения проницаемости мембран эритроцитов у больных псориазом. В обеих группах выявляется дислипидемия в сыворотке крови и мембранах эритроцитов. Выраженность нарушений коррелирует с тяжестью течения дерматоза.

С учетом полученных данных проведена комплексная патогенетическая терапия, направленная на стабилизацию липидного обмена. В комплекс лечения были включены фосфоглив и мослецитин, в состав которых входят полиненасыщенные жирные кислоты и смесь фосфатидов.

Таким образом, фосфоглив и мослецитин положительно влияют на динамику заболевания, уменьшают активность воспалительного процесса, способствуют нормализации липидного состава мембранных структур, что свидетельствует о липотропном и мембраностабилизирующем воздействиях полиненасыщенных жирных кислот и ФЛ и улучшении метаболизма клетки при терапии псориаза.

Итак, приведенный анализ литературы свидетельствует о важной роли изменений обмена липидов и ФЛ в сыворотке крови в патогенезе псориаза.

Исследованию этиологии и патогенеза псориаза уделяется большое внимание, поскольку их раскрытие позволили обосновать выбор правильной тактики лечения. Применяющиеся в последние годы лекарственные препараты, оказывающие хороший терапевтический эффект (иммуносупрессоры, цитостатики и др.), нередко имеют и побочные эффекты, ограничивающие круг пациентов, которым они могут быть назначены. Принимая во внимание значительную распространенность псориаза, хроническое, зачастую тяжелое его течение, несовершенство имеющихся методов лечения, до конца невыясненные этиология и патогенез, можно заключить, что проблема псориаза и в настоящее время остается одной из актуальных в дерматологии.

Арсенал существующих средств терапии, применяемых как в нашей стране, так и за рубежом достаточно широк.

Множество лекарственных препаратов, рекомендуемых для лечения больных псориазом, свидетельствует о том, что до сих пор не существует достаточно эффективных средств для предотвращения рецидива заболевания. Учитывая мультифакториальную природу заболевания, многие исследователи рекомендуют применение комбинированного лечения, которое уменьшает частоту рецидивов, предотвращает осложнения [Chalmers R.J., 2000; Naldi L. [et al.], 2000; Nestle F.O., 2007; Menter A., Griffiths C.E., 2007].

B.H. Мордовцев и соавт. (1991) выделяют три основных направления терапевтического воздействия: 1) подавление пролиферации кератиноцитов; 2) нормализация их нарушенной дифференцировки; 3) устранение воспалительного процесса.

При выборе терапии необходимо учитывать распространенность, стадию заболевания, возраст, пол, наличие сопутствующей патологии и ранее проводимую терапию. Комплексная терапия псориаза предусматривает применение местных и системных препаратов [Mease P.J., Menter М.А., 2006; Lowes М.А., Bowcock A.M., Krueger J.G., 2007]. Общая терапия включает применение десенсибилизирующих, антигистаминных, седативных препаратов, витаминотерапию, гепатопротекторы, желудочные ферменты по показаниям. Системная терапия включает в себя применение ароматических ретиноидов, метотрексата, циклоспорина А, фотохимиотерапии и селективной фототерапии [Young H.S. [et al.], 2006; Feldman S.R. [et al.], 2005; Бакулев А.Л., 2010].

Ароматические ретиноиды заняли одно из ведущих мест в терапии больных псориазом. Механизм действия ароматических ретиноидов при псориазе заключается в торможении пролиферации клеток, включая липосомы. В способности тигазона ингибировать миграцию нейтрофильных гранулоцитов — успех его применения при генерализованном пустулезном псориазе [Баткаев Э.А., 2006; Capon F. [et al.], 2008]. Однако частые побочные явления — шелушение кожи ладоней и подошв, трещины губ, сухость слизистых оболочек, выпадение волос, реже кровоточивость десен и слизистой носа — вызывают развитие конъюнктивитов и изменения хрусталика, гепатотоксическое действие, развитие тератогенного эффекта, сохраняющегося в течение 3-х лет по окончании терапии тигазоном. Все это является сдерживающими факторами назначения ароматических региноидов [Молочков В.А. [и др.], 2001; Верхогляд И.В., 2005; Huerta С., Rivero Е., Rodriguez L.A., 2007].

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты. Механизм его действия заключается в блокаде синтеза ДНК и подавлении пролиферации клеток эпидермиса. Метотрексат влияет также на моионуклеарные клетки кожи, крови, лимфы, что может привести к иммунодепрессни.

Показана эффективность циклоспорина А, в том числе при генерализованном пустулезном псориазе. Действие его обусловлено подавлением секреции интерлейкинов и других лимфокинов, активированных Т-лимфоцитами, а также ингибированием роста кератиноцитов. Многие применяемые для лечения псориаза лекарственные средства сами обладают гепатотоксичностью и вызывают метаболические отклонения, в том числе нарушения в липидином обмене (Mallbris L. et all., 2006, Ohtsuka T., 2008, Kaiser T., 2009).

Для уменьшения гепатотоксического эффекта широко применяют импортные препараты, содержащие эссенциальный ФЛ: эссенциале, липостабил [Finlay A.Y., 2005]. Эти препараты способствуют более быстрому разрешению дистрофических изменений кератиноцитов и нормализации их ультраструктуры. Указанные ФЛ препараты способны улучшать состояние липидного обмена, окислительно-восстановительные процессы в тканях [Бутов Ю.С. [и др.], 2000], а также повышать функциональную активность ферментов МОС печени [Чичснина И.В., 1996; Campalani Е. [et al.], 2006].

Учитывая вышесказанное, актуальным и своевременным является назначение при псориазе препаратов, содержащих эссенциальные ФЛ. Они не только восстанавливают целостность мембран гепатоцитов, заполняют щели в клеточных мембранах, нормализуют их метаболический, энергетический и детоксикационный потенциалы, но и принимают участие в активации мембранных ферментов, повышают активность мембран и их текучесть. Кроме этого, С. Niderau и соавт. (1998) целым рядом клинических исследований доказали, что эссенциальные ФЛ защищают целостные мембраны от повреждения, а также замедляют синтез коллагена, чем тормозят процесс фиброза.

Использование гепатотропных препаратов при псориазе известно многим исследователям [Филимонкова Н.Н., 1993; Архипенкова А.А. [и др.] 2003; М.М1 Резникова [и др.] 2003, Кравченя С.С., А.Л. Бакулев, Свистунов А.А., 2005; Cargill М. [et al.], 2007; Esposito М. [et al.], 2006]. Поводом для их применения служили частые функциональные нарушения со стороны гепатобилпарной’ системы, и они рекомендовали его применение в комплексной терапии больных псориазом. Но эти препараты содержали эссенциальные ФЛ без холеретических и холекииетических свойств.

Г.Ю. Курников и соавт.(2004) и В.Н. Романенко и соавт.(2005) предложили способ комплексной терапии больных псориазом с применением гепатотропных препаратов гепатосан, силибор и ливолин форте соответственно, позволяющий повысить эффективность и сократить сроки лечения, корригировать нарушения липидного обмена, нивелировать гепатотоксическое воздействие современной систем ной терапии.

И.М. Корсунская и соавт.. (2008) и А.Б. Котельникова (2009) в комплексную цитостатическую терапию псориаза для оптимизации лечения включали гепа-мерц и гептрал соответственно. Авторам применение нового патогенетически обоснованного препарата позволило получить высокую терапевтическую эффективность, привило к уменьшению степени тяжести патологического процесса, улучшению показателей метаболизма и улучшения качества жизни.

В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению влияния дислипидсмий на формирование псориатического процесса [Шмакова А.С., Васенова В.Ю., Бутов Ю.С., 2010; Р. Rocha — Pereira [et al.], 2001; L. Mallbris [et al.], 2006]. Большое внимание в последнее время уделяется изучению роли липидного обмена у больных псориазом в связи с высокой встречаемостью дислипидемий, метаболического синдрома, обеспечивающих возникновение микро- и макроциркуляторных нарушений и обуславливающих развитие ранней патологии сердечнососудистой системы (Gather J., 2002, Ludwig R.J., 2007, Spah F., 2008, Hashemi M. et all., 2009). Микроциркуляторные нарушения и дестабилизация мембран способствуют формированию выраженной воспалительной реакции,, обусловленной активацией каскада провоспалительных цитокинов (Drateln C.R., 2003, Shapiro J. et all., 2007).

Роль липидных нарушений и провоспалительных цитокинов в патогенезе псориаза исследовано А.С. Шмаковой (2009). Сделан вывод: в активной фазе заболевания’ у 83,1% больных выявлены атерогенные типы дислипидемии, поддерживающие нестабильность мембран гепатоцитов, эндотелиоцитов, кератипоцитов, что обуславливает значительный риск развития сердечнососудистой и печеночной патологии у больных псориазом, утяж’еляющих его течение. У 72,3% больных выявлен псориазом тип дислипидемии, характеризующийся повышением уровней ЛНП, ЛОНП, ОХ и ТГ, который сочетался с тяжелым течением псориаза (PASI 17,2 ± 6,8), патологией сердечнососудистой системы у 60;0%. псориаз тип — с достоверно, более легким течением (PASI 8,6 ± 6,3). До начала заболевания и в момент манифестации псориаза липидные изменения в. сыворотке не выявлялись, формирование дислипидемии начиналось на 1-2 году болезни. Автор для коррекции выявленной дислипидемии, снижения уровней эпидермального холестерина и провоспалительных цитокинов, предлагает включать в терапевтический комплекс фосфоглив в, инъекционной и капсульной форме, который нормализует показатели липидного обмена и интерфероногенез.

Приведенные данные обзора литературы послужили основанием для изучения функционального состояния ЖП и ЖВП, биохимического анализа желчи, липидных нарушений у больных псориазом, прогнозирования течения псориатического процесса. Углубленные исследования в этом направлении помогут уточнить отдельные звенья изучения патогенеза псориаза и оценить эффективность комплексной терапии. При лечении больных псориазом необходимо учитывать не только тяжесть системного кожного процесса, его давность, нарушение общего состояния, но и функциональные нарушения ЖП и ЖВП. В связи с этим определенный научный интерес представляет изучение функционального состояния ЖП и ЖВП у больных псориазом комплексными инструментальными методами исследования, такими как динамическое ультразвуковое исследование (УЗИ) сократительной функции желчного пузыря (СФЖП), фракционное дуоденальное зондирование (ФДЗ) с последующим сопоставлением полученных результатов.

Поэтому, чтобы всесторонне судить о состоянии билиарной системы у больных псориазом, следует по возможности проводить комплексное обследование, дающее наиболее полное представление о функциональном состоянии ЖП и ЖВП.

На основе вышеизложенного возможно использовать несколько перспективных направлений для лечения псориаза с сопутствующей патологией билиарного тракта — применение лекарственных препаратов, улучшающих синтетическую функцию печени, совершенствование терапии псориаза у больных с органическими изменениями в ЖП и ЖВС. Выбор именно гепабене и хофитола растительного происхождения был основан на их комбинированном действии. Лечебные свойства гепабене (Ратиофарм, Германия, П №012369/01) определяются оптимальным сочетанием гепатопротекторного действия экстракта расторопши пятнистой и влиянием дымянки аптечной, нормализующих секрецию желчи и моторику ЖВП. Гепабене нормализует как слишком слабое, так и повышенное желчевыделение, снимает спазм сфинктера Одди (СО), нормализует моторную функцию желчевыводящих путей при дисфункции как по гиперкинетическому, так и по гипокинетическому типу. Эффективно восстанавливает дренажную функцию ЖВП, предупреждая развитие застоя желчи и образование конкрементов в желчном пузыре, облегчает поступление желчи в кишечник.

Хофитол, приготовленный из очищенного сухого экстракта сока свежих листьев артишока, был разработан французской лабораторией Роза — Фитофарма (П № 013320/01). Основные механизмы действия хофитола сводятся к усилению холереза, что приводит к ормализации обмена ХС. Препарат оказывает продуктивный эффект на гепатоциты, усиливает синтез белка и повышает детоксикационную функцию печени, эффективно нормализует сократительную функцию ЖП и сфинктера Одди.

Анализ литературных данных позволил выявить актуальность данной проблемы в связи с высокой тяжестью течения заболевания псориаза, особенно когда оно протекает в сочетании с соматической патологией, отмечаемый многими авторами. Несмотря на имеющиеся данные о дисфукции гепатоцитов, нарушении метаболизма липидного обмена и влиянии этих нарушений в патогенезе заболевания, о роли билиарной системы в отягощении течения псориатической болезни изучены недостаточно. Отсутствует значимое число обоснованных доказательств расширения комплексной терапии больных с легким и средним течением псориаза и его сопутствующей соматической патологии, отягощающей течение псориаза.