Орлистат для похудения

С 90-х годов возрастающее внимание кардиологов, эндокринологов, привлекает препарат — орлистат для похудения.

Орлистат — средство периферического действия, направленное на ключевой фактор ожирения — жиры пищи. Орлистат является мощным, специфичным и длительно действующим ингибитором желудочной и панкреатической липаз, препятствующим расщеплению и последующему всасыванию жиров пищи. Благодаря структурному сходству орлистата с триглицеридами (ТГ), препарат взаимодействует с активным участком фермента, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через ЖКТ остается неизменным. Вследствие этого около 30% ТГ пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты. Происходит уменьшение количества синтетических жирных кислот (СЖК) и моноглицеридов в просвете кишечника, приводящее к снижению растворимости ХС и его последующего всасывания, что позволяет снизить уровень холестерина (ХС). Препарат оказывает терапевтический эффект в пределах ЖКТ и не оказывает системного действия. При этом препарат не оказывает влияния на другие ферменты ЖКТ, в том числе на амилазу, трипсин, химотрипсин и фосфолипазы. Секреция липаз усиливается под влиянием пищи, поэтому препарат рекомендуется принимать во время еды, чтобы максимально подавить всасывание жиров. После отмены препарата его фармакологическое действие быстро прекращается, а активность липазы полностью восстанавливается. Если прием пищи пропущен или она не содержит жира, то прием препарата пропускается.

Орлистат — побочные действия

Среди нежелательных эффектов отмечены: жирный стул, учащение дефекации, позывы на дефекацию, маслянистые выделения из заднего прохода. Обычно побочные действия слабо выражены, возникают в первые 2-3 недели лечения, связаны с механизмом действия препарата и при соответствующей коррекции питания (потреблении жира менее 30% от суточной калорийности) проходят самостоятельно.

Были изучены также возможные канцерогенные свойства орлистата в связи с увеличением количества жиров и желчных кислот в просвете толстой кишки. Корреляции между изменениями состава каловых масс и индексом пролиферации клеток толстой кишки не было, как не было и возрастания этого индекса.

Орлистат метаболизируется, в основном, в стенке ЖКТ. Перорально принятая доза почти полностью (около 97%) выводится с калом, причем 83% элиминируется в неизмененном виде.

При изучении возможных системных эффектов на здоровых добровольцах и в клинических исследованиях при длительном лечении было показано, что риск развития каких-либо системных эффектов при лечении орлистатом отсутствует.

Орлистат — взаимодействие с другими препаратами

Немаловажным моментом является изучение взаимодействия орлистата с другими препаратами, так как больные ожирением, имеющие сопутствующие заболевания и осложнения, принимают много других лекарственных средств. В исследованиях фармакокинетики орлистата признаков взаимодействия его с противодиабетическими и антигипертензивными препаратами выявлено не было.

Орлистат — эффективность, подтвержденные научными данными

Эффективность орлистата в лечении ожирения подтверждена в нескольких крупных рандомизированных исследованиях, которые продемонстрировали его превосходство над плацебо. Как показали рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования, снижение МТ более чем на 5% от исходной наблюдалось у 75% больных. При этом заметно снижается масса висцерально-абдоминального жира и уменьшается уровень инсулина натощак. Препарат не оказывает системного действия и является препаратом выбора для лечения ожирения у больных с артериальной гипертензией (АГ).

В одном из первых таких исследований сравнивались результаты применения орлистата в различных дозах (30, 60, 120 и 240 мг три раза в сутки) и плацебо у 676 больных ожирением. Терапия орлистатом привела к дозо-зависимому снижению МТ. Наиболее выраженный эффект препарат давал в дозе 120 мг три раза в сутки поэтому эта доза была выбрана для дальнейших исследований.

При длительном применении орлистата у пациентов с дислипидемиями отмечено достоверное снижение общего холестерина (ОХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которое превысило ожидаемые показатели, что объясняется свойствами препарата уменьшать всасывание ХС в кишечнике. При применении Ксеникала у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) реже, чем среди лиц, находившихся на гипокалорийном питании, развивался явный диабет (3,0% и 7,6% соответственно) и чаще наблюдалась нормализация углеводного обмена (71,6% и 49,1% соответственно). У больных ожирением и с сахарным диабетом (СД) 2 типа на фоне приема препарата отмечалось снижение массы тела (МТ) и улучшение компенсации диабета.

Наибольший интерес представляют результаты двухлетних рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, которые проводились по сходному протоколу в Европе и США. В 1998 году были опубликованы результаты европейского исследования у 743 больных ожирением. После 4-недельного вводного периода пациентов рандомизировали на две группы и назначили орлистат в дозе 120 мг три раза в сутки или плацебо в сочетании с гипокалорийной диетой на один год. На втором этапе исследования, который также продолжался 1 год, больных повторно рандомизировали и продолжили терапию орлистатом или плацебо на фоне эукалорийной диеты, направленной на поддержание достигнутой МТ. В течение первого года МТ у больных основной и контрольной групп снизились в среднем на 10,3 (10,2%) 6,1 (6,1%) кг соответственно; разница между орлистатом и плацебо составила 3,9 кг (р<0,001). В результате увеличения калорийности диеты на втором году исследования наблюдалось увеличение МТ. У пациентов, продолжавших прием орлистата, прибавка МТ была достоверно меньше (р<0,001), чем у пациентов группы плацебо. Снижение МТ более чем на 5% от исходной наблюдалось у 68,5 и 49,2 % больных групп орлистата и плацебо соответственно, а более чем на 10% у 38,8 и 17,7%. Достаточно высокая эффективность плацебо объясняется тем, что все больные соблюдали гипокалорийную диету. Важным результатом исследования является сохранение эффекта орлистата на втором этапе исследования, когда больные расширяли диету.

В США исследования орлистата проводились в 18 центрах у 892 больных ожирением (87). В течение 1-го года 657 больных получали орлистат в дозе 120 мг три раза в сутки, а 223 — плацебо. В отличие от европейского исследования, во время второго года сравнивали результаты применения плацебо и орлистата в двух дозах — 60 и 120 мг (на фоне эукалорийной диеты). В течение первого года МТ в основной и контрольной группах снизилась на 8,76±0,37 5,81±0,67 кг соответственно (р<0,001). Расширение диеты на втором году исследования привело к увеличению средней МТ во всех группах. Прибавка ее в группе больных, получавших орлистат в дозе 120 мг три раза в сутки (на 35,2%), была в 1,5-2 раза ниже, чем в группах больных, принимавших орлистат в дозе 60 мг три раза в сутки (на 51,3%) и плацебо (на 63,4%, р<0,001). На основании результатов этих двух крупных исследований можно сделать вывод, что орлистат не является альтернативой диете. Увеличение калорийности пищи даже на фоне терапии орлистатом обычно приводит к прибавке МТ.

В США было проведено еще одно крупное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование эффективности ксеникала у 635 больных ожирением, целью которого было максимально приблизить условия применения орлистата к реальной практике, т.е., в исследование не привлекались специально обученные диетологи и психотерапевты, что обычно и имеет место в повседневной амбулаторной практике. В качестве немедикаментозных мероприятий в течение 1-го года были 4 раза показаны видеофильмы, пациенты получали брошюры по изменению образа жизни. На фоне лечения орлистатом в дозах 60 и 120 мг три раза в сутки и гипокалорийной диеты МТ снизилась значительно в большей степени, чем в группе плацебо (на 4,14±0,56 кг, р<0,001). На 5% и более МТ снизилась у 48,8 и 50,5% больных, получавших орлистат в двух дозах, и 30,7% больных группы плацебо (р<0,001). В течение второго года достоверное преимущество орлистата перед плацебо сохранялось. Таким образом, это исследование продемонстрировало пользу применения орлистата даже без интенсивного обучения или поведенческой терапии.

В клинических исследованиях терапия орлистатом по сравнению с плацебо сопровождалась достоверным снижением уровней ОХС и ХС ЛНП. Наиболее выраженная динамика этих показателей была отмечена у пациентов с исходно повышенным уровнем липидов. Через 52 недели у больных с уровнем ХС ЛНП >3,3 ммоль/л при лечении орлистатом он снизился на 10,9%, а при использовании плацебо на 2,4% (86). Нормализация содержания ХС ЛНП в группе орлистата наблюдалась в 2 раза чаще, чем в группе плацебо (31,8 и 14,1% соответственно; р<0,001). Через 2 года в группе плацебо уровень ХС ЛНП вернулся к исходному, в то время как в группе орлистата благоприятный эффект сохранялся. Действие орлистата на концентрацию ХС ЛНП было аддитивным по отношению к эффекту похудания как такового, что, вероятно, является следствием нарушения всасывания ХС в кишечнике. Благоприятная динамика уровней ХС ЛВП и ТГ была сопоставимой при лечении орлистатом и плацебо.

В нескольких крупных исследованиях у больных АГ было доказано, что уменьшение избыточной МТ само по себе приводит к снижению АД. По данным мета-анализа у больных ожирением (у трети имелась АГ), у которых терапия орлистатом в течение 1 года привела к снижению МТ более чем на 5%, отмечено уменьшение систолического артериального давления (САД) и диастоюлического артериального давления (ДАД) на 7,1 и 5,4 мм рт.ст. соответственно.

Влияние орлистата на углеводный обмен изучали Heymsfield и соавт. в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 675 больных ожирением. В группе орлистата МТ снизилась в большей степени, чем в группе плацебо (на 6,7±0,41 и 3,79±0,38кг соответственно, р<0,001), также у больных с НТГ частота развития явного диабета через 2 года была в два раза ниже (3 и 7,6% соответственно, р<0,001), а доля больных с нормализацией углеводного обмена, наоборот, выше (71,6 и 49,1% соответственно, р<0,05).

В плацебо-контролируемом исследовании Р. Hollander и соавт. (120) у 391 больного ожирением и СД 2 типа терапия орлистатом также привела к большему снижению МТ и сопровождалась достоверным улучшением контроля гликемии и снижением доз производных сульфонилмочевины (р<0,01). Кроме того, у больных группы орлистата наблюдалось более выраженное снижение уровня ОХС, ЛНП, аполипопротеина В и индекса атерогенности (все р<0,001), ТГ (р<0,05).

Влияние орлистата на различные факторы риска коронарного атеросклероза изучалось в Швеции у 382 больных ожирением, страдавших диабетом 2 типа, гиперхолестеринемией и/или ожирением. По сравнению с плацебо терапия орлистатом в течение 1 года привела к более выраженному снижению не только МТ, но и уровней ОХС (-3,3% в основной группе и — 0,5% в группе плацебо; р<0,05), ХС ЛНП (-7,0% и -1,1%; р<0,05), глюкозы натощак (-5,1% и -0,1%; р<0,01) и HbAlc (-2,7% и -0,5%; р<0,05). Сходные результаты были получены и в подгруппе больных диабетом.

Таким образом, длительная терапия орлистатом не только вызывала снижение МТ, но и оказывала благоприятное влияние на другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

По рекомендациям ВОЗ эффективность лечения оценивается на этапе снижения МТ: успешно — уменьшение ее более чем на 5 кг с сокращением влияния факторов риска; отлично — уменьшение МТ более чем на 10 кг; исключительно — более чем на 20 кг. На этапе поддержания МТ — увеличение ее менее чем на 3 кг в течение 2 лет наблюдения, а также устойчивое уменьшение объема талии (ОТ) на 4 см.

Использование препаратов, воздействующих на общие механизмы развития и прогрессирования АГ и метаболических нарушений, может привести к более полной защите органов — мишеней у больных с МС. С этой точки зрения и интересен орлистат, который посредством своего механизма действия положительно влияет как на гемодинамические, так и на метаболические факторы риска. Применение этого препарата можно назвать патогенетическим терапевтическим подходом.