Орлистат в лечении ожирения

Просмотров: 273

Опубликовано 19.06.2015, 09:48 (мск) Предложить Статью в Статьи, Эндокринология

Очень плохая статьяПлохая статьяТак себе статьяХорошая статьяОтличная статья (Читатели ещё не оценили запись, станьте первым!)
Загрузка...
Орлистат, ожирение

Орлистат в лечении ожирения

С 90-х годов возрастающее внимание кардиологов, эндокринологов, привлекает препарат — орлистат.

Орлистат — средство периферического действия, направленное на ключевой фактор ожирения — жиры пищи. Орлистат является мощным, специфичным и длительно действующим ингибитором желудочной и панкреатической липаз, препятствующим расщеплению и последующему всасыванию жиров пищи. Благодаря структурному сходству орлистата с триглицеридами (ТГ), препарат взаимодействует с активным участком фермента, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через ЖКТ остается неизменным. Вследствие этого около 30% ТГ пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты. Происходит уменьшение количества синтетических жирных кислот (СЖК) и моноглицеридов в просвете кишечника, приводящее к снижению растворимости ХС и его последующего всасывания, что позволяет снизить уровень холестерина (ХС). Препарат оказывает терапевтический эффект в пределах ЖКТ и не оказывает системного действия. При этом препарат не оказывает влияния на другие ферменты ЖКТ, в том числе на амилазу, трипсин, химотрипсин и фосфолипазы. Секреция липаз усиливается под влиянием пищи, поэтому препарат рекомендуется принимать во время еды, чтобы максимально подавить всасывание жиров. После отмены препарата его фармакологическое действие быстро прекращается, а активность липазы полностью восстанавливается. Если прием пищи пропущен или она не содержит жира, то прием препарата пропускается.

Среди нежелательных эффектов отмечены: жирный стул, учащение дефекации, позывы на дефекацию, маслянистые выделения из заднего прохода. Обычно побочные действия слабо выражены, возникают в первые 2−3 недели лечения, связаны с механизмом действия препарата и при соответствующей коррекции питания (потреблении жира менее 30% от суточной калорийности) проходят самостоятельно.

Были изучены также возможные канцерогенные свойства орлистата в связи с увеличением количества жиров и желчных кислот в просвете толстой кишки. Корреляции между изменениями состава каловых масс и индексом пролиферации клеток толстой кишки не было, как не было и возрастания этого индекса.

Орлистат метаболизируется, в основном, в стенке ЖКТ. Перорально принятая доза почти полностью (около 97%) выводится с калом, причем 83% элиминируется в неизмененном виде.

При изучении возможных системных эффектов на здоровых добровольцах и в клинических исследованиях при длительном лечении было показано, что риск развития каких-либо системных эффектов при лечении орлистатом отсутствует.

Немаловажным моментом является изучение взаимодействия орлистата с другими препаратами, так как больные ожирением, имеющие сопутствующие заболевания и осложнения, принимают много других лекарственных средств. В исследованиях фармакокинетики орлистата признаков взаимодействия его с противодиабетическими и антигипертензивными препаратами выявлено не было.

Эффективность орлистата в лечении ожирения подтверждена в нескольких крупных рандомизированных исследованиях, которые продемонстрировали его превосходство над плацебо. Как показали рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования, снижение МТ более чем на 5% от исходной наблюдалось у 75% больных. При этом заметно снижается масса висцерально-абдоминального жира и уменьшается уровень инсулина натощак. Препарат не оказывает системного действия и является препаратом выбора для лечения ожирения у больных с артериальной гипертензией (АГ).

В одном из первых таких исследований сравнивались результаты применения орлистата в различных дозах (30, 60, 120 и 240 мг три раза в сутки) и плацебо у 676 больных ожирением. Терапия орлистатом привела к дозо-зависимому снижению МТ. Наиболее выраженный эффект препарат давал в дозе 120 мг три раза в сутки поэтому эта доза была выбрана для дальнейших исследований.

При длительном применении орлистата у пациентов с дислипидемиями отмечено достоверное снижение общего холестерина (ОХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которое превысило ожидаемые показатели, что объясняется свойствами препарата уменьшать всасывание ХС в кишечнике. При применении Ксеникала у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) реже, чем среди лиц, находившихся на гипокалорийном питании, развивался явный диабет (3,0% и 7,6% соответственно) и чаще наблюдалась нормализация углеводного обмена (71,6% и 49,1% соответственно). У больных ожирением и с сахарным диабетом (СД) 2 типа на фоне приема препарата отмечалось снижение массы тела (МТ) и улучшение компенсации диабета.

Наибольший интерес представляют результаты двухлетних рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, которые проводились по сходному протоколу в Европе и США. В 1998 году были опубликованы результаты европейского исследования у 743 больных ожирением. После 4-недельного вводного периода пациентов рандомизировали на две группы и назначили орлистат в дозе 120 мг три раза в сутки или плацебо в сочетании с гипокалорийной диетой на один год. На втором этапе исследования, который также продолжался 1 год, больных повторно рандомизировали и продолжили терапию орлистатом или плацебо на фоне эукалорийной диеты, направленной на поддержание достигнутой МТ. В течение первого года МТ у больных основной и контрольной групп снизились в среднем на 10,3 (10,2%) 6,1 (6,1%) кг соответственно; разница между орлистатом и плацебо составила 3,9 кг (р<0,001). В результате увеличения калорийности диеты на втором году исследования наблюдалось увеличение МТ. У пациентов, продолжавших прием орлистата, прибавка МТ была достоверно меньше (р<0,001), чем у пациентов группы плацебо. Снижение МТ более чем на 5% от исходной наблюдалось у 68,5 и 49,2% больных групп орлистата и плацебо соответственно, а более чем на 10% у 38,8 и 17,7%. Достаточно высокая эффективность плацебо объясняется тем, что все больные соблюдали гипокалорийную диету. Важным результатом исследования является сохранение эффекта орлистата на втором этапе исследования, когда больные расширяли диету.

В США исследования орлистата проводились в 18 центрах у 892 больных ожирением (87). В течение 1-го года 657 больных получали орлистат в дозе 120 мг три раза в сутки, а 223 — плацебо. В отличие от европейского исследования, во время второго года сравнивали результаты применения плацебо и орлистата в двух дозах — 60 и 120 мг (на фоне эукалорийной диеты). В течение первого года МТ в основной и контрольной группах снизилась на 8,76±0,37 5,81±0,67 кг соответственно (р<0,001). Расширение диеты на втором году исследования привело к увеличению средней МТ во всех группах. Прибавка ее в группе больных, получавших орлистат в дозе 120 мг три раза в сутки (на 35,2%), была в 1,5−2 раза ниже, чем в группах больных, принимавших орлистат в дозе 60 мг три раза в сутки (на 51,3%) и плацебо (на 63,4%, р<0,001). На основании результатов этих двух крупных исследований можно сделать вывод, что орлистат не является альтернативой диете. Увеличение калорийности пищи даже на фоне терапии орлистатом обычно приводит к прибавке МТ.

В США было проведено еще одно крупное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование эффективности ксеникала у 635 больных ожирением, целью которого было максимально приблизить условия применения орлистата к реальной практике, т. е., в исследование не привлекались специально обученные диетологи и психотерапевты, что обычно и имеет место в повседневной амбулаторной практике. В качестве немедикаментозных мероприятий в течение 1-го года были 4 раза показаны видеофильмы, пациенты получали брошюры по изменению образа жизни. На фоне лечения орлистатом в дозах 60 и 120 мг три раза в сутки и гипокалорийной диеты МТ снизилась значительно в большей степени, чем в группе плацебо (на 4,14±0,56 кг, р<0,001). На 5% и более МТ снизилась у 48,8 и 50,5% больных, получавших орлистат в двух дозах, и 30,7% больных группы плацебо (р<0,001). В течение второго года достоверное преимущество орлистата перед плацебо сохранялось. Таким образом, это исследование продемонстрировало пользу применения орлистата даже без интенсивного обучения или поведенческой терапии.

В клинических исследованиях терапия орлистатом по сравнению с плацебо сопровождалась достоверным снижением уровней ОХС и ХС ЛНП. Наиболее выраженная динамика этих показателей была отмечена у пациентов с исходно повышенным уровнем липидов. Через 52 недели у больных с уровнем ХС ЛНП >3,3 ммоль/л при лечении орлистатом он снизился на 10,9%, а при использовании плацебо на 2,4% (86). Нормализация содержания ХС ЛНП в группе орлистата наблюдалась в 2 раза чаще, чем в группе плацебо (31,8 и 14,1% соответственно; р<0,001). Через 2 года в группе плацебо уровень ХС ЛНП вернулся к исходному, в то время как в группе орлистата благоприятный эффект сохранялся. Действие орлистата на концентрацию ХС ЛНП было аддитивным по отношению к эффекту похудания как такового, что, вероятно, является следствием нарушения всасывания ХС в кишечнике. Благоприятная динамика уровней ХС ЛВП и ТГ была сопоставимой при лечении орлистатом и плацебо.

В нескольких крупных исследованиях у больных АГ было доказано, что уменьшение избыточной МТ само по себе приводит к снижению АД. По данным мета-анализа у больных ожирением (у трети имелась АГ), у которых терапия орлистатом в течение 1 года привела к снижению МТ более чем на 5%, отмечено уменьшение систолического артериального давления (САД) и диастоюлического артериального давления (ДАД) на 7,1 и 5,4 мм рт.ст. соответственно.

Влияние орлистата на углеводный обмен изучали Heymsfield и соавт. в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 675 больных ожирением. В группе орлистата МТ снизилась в большей степени, чем в группе плацебо (на 6,7±0,41 и 3,79±0,38 кг соответственно, р<0,001), также у больных с НТГ частота развития явного диабета через 2 года была в два раза ниже (3 и 7,6% соответственно, р<0,001), а доля больных с нормализацией углеводного обмена, наоборот, выше (71,6 и 49,1% соответственно, р<0,05).

В плацебо-контролируемом исследовании Р. Hollander и соавт. (120) у 391 больного ожирением и СД 2 типа терапия орлистатом также привела к большему снижению МТ и сопровождалась достоверным улучшением контроля гликемии и снижением доз производных сульфонилмочевины (р<0,01). Кроме того, у больных группы орлистата наблюдалось более выраженное снижение уровня ОХС, ЛНП, аполипопротеина В и индекса атерогенности (все р<0,001), ТГ (р<0,05).

Влияние орлистата на различные факторы риска коронарного атеросклероза изучалось в Швеции у 382 больных ожирением, страдавших диабетом 2 типа, гиперхолестеринемией и/или ожирением. По сравнению с плацебо терапия орлистатом в течение 1 года привела к более выраженному снижению не только МТ, но и уровней ОХС (-3,3% в основной группе и — 0,5% в группе плацебо; р<0,05), ХС ЛНП (-7,0% и -1,1%; р<0,05), глюкозы натощак (-5,1% и -0,1%; р<0,01) и HbAlc (-2,7% и -0,5%; р<0,05). Сходные результаты были получены и в подгруппе больных диабетом.

Таким образом, длительная терапия орлистатом не только вызывала снижение МТ, но и оказывала благоприятное влияние на другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

По рекомендациям ВОЗ эффективность лечения оценивается на этапе снижения МТ: успешно — уменьшение ее более чем на 5 кг с сокращением влияния факторов риска; отлично — уменьшение МТ более чем на 10 кг; исключительно — более чем на 20 кг. На этапе поддержания МТ — увеличение ее менее чем на 3 кг в течение 2 лет наблюдения, а также устойчивое уменьшение объема талии (ОТ) на 4 см.

Использование препаратов, воздействующих на общие механизмы развития и прогрессирования АГ и метаболических нарушений, может привести к более полной защите органов — мишеней у больных с МС. С этой точки зрения и интересен орлистат, который посредством своего механизма действия положительно влияет как на гемодинамические, так и на метаболические факторы риска. Применение этого препарата можно назвать патогенетическим терапевтическим подходом.


Предложить Статью (1263 Статей)
В этом разделе мы публикуем статьи и материалы по медицинской тематике, присланные нашими читателями. Если у вас есть что-то интересное, чем бы вы хотели поделиться с другими людьми, мы будем рады разместить вашу статью на нашем сайте. Внимание! В случае, если присланный вами материал не соответствует тематике сайта, он не будет опубликован без объяснения причины отказа в публикации. Если в вашей статье имеются ссылки, или статьи будут носить рекламный характер, то Вам сюда.   Защита авторских прав! Присланный вами материал не должен нарушать авторских прав. Если это ваш материал, укажите ваше имя, и оно будет опубликовано в статье. В случае, если вы являетесь правообладателем и заметили, что размещенный на сайте материал нарушает ваши авторские права, напишите нам, этот материал будет немедленно удален с сайта. В письме приложите доказательства того, что вы являетесь автором материала или правообладателем.   По вопросам размещения пишите письма на email — [email protected]