Ожирение матери как фактор риска развития плацентарной недостаточность

Учитывая высокую частоту нарушения репродуктивной функции, осложнений беременности, родов, метаболических изменений, патологии новорожденных у больных с ожирением, можно полагать, что оно не является особенностью морфотипа, его следует рассматривать как синдром с системными изменениями функциями центральной нервной системы и эндокринных органов на мембранно-клеточном уровне.

Последние исследования подтвердили связь между дискоординацией метаболизма при ожирении у матери и плацентарной дисфункцией проявляющейся, как известно, развитием гестоза, плацентарной недостаточности. Причин возникновения данной патологии много: нарушение формирования спиральных артерий, хроническое воспаление, гиперкоагуляция. В настоящее время одной из ведущих гипотез является эндотелиоз.

В настоящее время уже имеются данные о росте числа плацентарной недостаточности при ожирении у матери как одним из разновидностей дискоординации метаболизма. Много споров возникает, что же все-таки в большей степени предрасполагает к задержке развития плода. На данный момент уже известно, что ожирение является фактором риска для развития гипертензии во время беременности со всеми свойственными ей осложнениями.

Синдром ожирения независимо от его формы сопровождается выраженными нарушениями таких органов нейроэндокринной системы как гипофиз, яичники, надпочечники, поджелудочная и щитовидная железа. Одновременно с нарушением липидного обмена происходят нарушения углеводного и водно-электролитного обмена, повышение активности перекисного окисления липидов и системные изменения клеточных мембран.

Современное представление о морфофункциональных признаках плацентарной недостаточности основано на оценке состояния компенсаторно-приспособительных реакций плаценты. В зависимости от ожирения снижается объем и масса плаценты, изменяется плацентарный кровоток. Избыточное кальцинирование плаценты в 60-80% при осложненном течении беременности и родов сопровождается формированием гипотрофии плода, является эхографическим признаком плацентарной недостаточности.

Одним из механизмов развития плацентарной недостаточности при ожирении является накопление в структуре липидного бислоя мембран эритроцитов продуктов перекисного окисления липидов — малонового альдегида, диеновых коньюгат и шиффовых оснований. Указанные изменения в большей степени представлены у женщин с алиментарноконституциональным ожирением. У женщин с ожирением выявлено накопление трудноокисляемых фракций липидов (сфингомиелина и холестерола). Уменьшение содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов (фосфотидилсерина, фосфотидилэтаноламина) в структуре мембран эритроцитов, приводит к угнетению пластичности клеток, снижению числа инсулиносодержащих эритроцитов и снижению чувствительности специфических мембранорецепторов к прогестерону, специфическим медиаторам вегетативной нервной системы — норадреналину и ацетилхолину. Снижение функциональной активности клеточных мембран сопровождаются изменением активности ферментов трансмембранного транспорта ионов. Изменяется энергетический обмен: происходит снижение активности альдолазы и креатинкиназы и повышение активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Причиной эндотелиальной дисфункции и развития плацентарной недостаточности, является тот или иной вид дислипидемии сопровождающей любую форму ожирения. При ожирении происходят нарушения на всех уровнях липидного обмена, которые в той или иной степени отражаются на состоянии плацентарного комплекса. Из всех представителей липидного обмена наибольшее значение имеет класс липопротеидов. Липопротеиды плазмы крови являются уникальной транспортной формой липидов. Существует несколько классификаций липопротеидов. Наиболее распространенная классификация позволяет выделить следующие фракции: хиломикроны, липопротеиды очень низкой плотности (ХЛОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Наибольшее значение имеет соотношение ЛПНП к ЛПВП, а также модифицированные формы липопротеидов. Причиной их модификации могут быть выброс клетками свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), повышенная концентрация в крови и межклеточной жидкости некоторых метаболитов (например, глюкозы), а также ферментов различного спектра действия. К этой группе относятся гликозилированные липопротеиды (ЛП), перекисно-модифицированные ЛПНП, аутоиммунные комплексы антиген-антитело, продукты органического протеолиза ЛП, десиалированные ЛПНП, комплексы ЛПНП с гликозаминогликанами, агрегированные ЛП.

Из всех классов перекисное окисление липидов затрагивает в первую очередь ЛПНП. Легкая подверженность ЛПИП пероксидации, очевидно, обусловлена особенностями их липидного состава.

Перекисно-модифицированные ЛПНП, образовавшиеся в результате воздействия эндотелиальных клеток, ГМК или моноцитов/макрофагов (равно как и при воздействии других факторов), характеризуются следующими признаками:

— обладают цитотоксичностью;

— ингибируют выброс оксида азота — фактора, вызывающего реализации эндотелия (N0);

— содержат меньшее количество фосфолипидов, в частности лецитина;

— содержат продукты ПОЛ (конъюгированные диеты, гидроперикиси ЖК идр.);

— истощены антиоксидантами (а-токофсролом, 6-каротином, убихиноном, ликопеном и др.).

В настоящее время, к сожалению, не представляется возможным оценить вклад эндотелиальных клеток, ровно как и других клеток целостного организма, в образовании перекисно-модифицированных ЛПНП. Перекисно-модифицированные ЛПНП могут в силу своей цитотоксичности повреждать эндотелиальный покров артерий, стимулировать образование макрофагами лейкотриена, стимулировать хемотаксис моноцитов в интиму, задерживать миграцию макрофагов из интимы. Отдельно следует сказать о перекисной модификации ЛПВП. Образование продуктов ПОЛ ведет к повреждению апобелков. В отличие от ЛПНП, в первую очередь повреждаются аминокислотные остатки (триптофан, тирозин и лизин). Это ведет к изменению их функциональных свойств.

О наличии циркулирующих в крови иммунных комплексов, содержащих ЛП в качестве антигена, известно давно. Одной из причин образования антител к ЛП может служить их модификация (пероксидация, гликозилирование, десиалирование и др.) и, как следствие этого, приобретение ими аутоантигенных свойств. Этому, несомненно, способствуют такие особенности структуры и свойств ЛП, как вариабельность состава и конформации белковых компонентов, возможность комплексообразования с другими соединениями (собственными и чужеродными антигенами), частичная деградация в крови и тканях под действием протеолитических и липолитических ферментов, процессов ПОЛ и большого числа других причин, которые могут возникнуть в норме и при патологии. Причиной образования иммунных комплексов может быть нарушение функции иммунокомпетентной системы, в частности отмена толерантности к собственным ЛП по механизмам, описываемым при аутоиммунных заболеваниях: гипотезами запрещенных клонов, недостаточности Т-супрессоров или нарушения нормального самораспознавания.

На протяжении всей жизни, включая внутриутробный период, плазменные ЛП, как и другие компоненты крови, находятся в постоянном контакте с эндотелиальным покровом кровеносных сосудов. В настоящее время известны, по крайней мере, три функции эндотелия относительно ЛП плазмы крови.

1. Эндотелий является тем местом, где проявляет свое действие липопротеидлипаза, которая, будучи тесно связанной мембраной эндотелиальных клеток, расщепляет триглицериды, хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности.

2. Эндотелий вовлечен в катаболизм липопротеидов низкой плотности.

3. Эндотелий, прямо или косвенно, вовлечен в процесс накопления липопротеидов в субэндотелиальном пространстве (интиме). Плазменные ЛП могут проникать в интиму артерий двумя путями: путем пиноцитоза и через межклеточные промежутки, которые «раскрываются» для проникновения ЛПНП под воздействием ряда вазоактивных веществ (катехоламины, серотонин, ангиотензин-2, а также гиперхолестеринемии.

Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов продуцируют фактор, расслабляющий гладкую мускулатуру сосудов — оксид азота (NO). Эндотелиальный расслабляющий фактор вместе с простациклином участвует в регуляции сосудистого тонуса: вызывает расширение сосудов и угнетает агрегацию тромбоцитов. Он также ослабляет взаимодействие между тромбоцитами и лейкоцитами, способствует растворению тромбоцитарных агрегатов. Все перечисленные эффекты окиси азота снижают вероятность артериальных спазмов и тромбозов. Кроме того, окись азота задерживает перекисную модификацию ЛПНП.

С другой стороны, эксперименталные исследования показали, что перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют окись азота. При гиперхолестеринемии, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала (О2) повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия N0 с О₂ с образованием пероксинитрата, также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом оксид азота утрачивает свои защитные свойства в отношении эндотелия. Эндотелиальные клетки продуцируют еще один фактор — пептид, обладающий сосудосуживающим действием и названный эндотелином.

Исследования, проведенные с использованием культивируемых эндотелиальных клеток и изолированных кровеносных сосудов, выявили, что перекисно-модифицированные ЛПНП в этом случае стимулируют образование эндотелина, т.е. способствуют сокращению артерий.