Патофизиология гипоксически-ишемического поражения головного мозга

Патофизиология гипоксически-ишемическое поражение головного мозга (ГИП ГМ). В связи с тем, что ГИП ГМ является наиболее частой причиной неонатальных судорог (НС), в экспериментальных исследованиях именно постгипоксические судороги служат моделью для изучения различных аспектов НС. Нервная ткань, по сравнению с другими тканями, более чувствительна к действию гипоксии. Тем не менее, клетки незрелого мозга более устойчивы к недостатку кислорода чем нервные клетки взрослых. Это обусловлено относительно низкими энергетическими потребностями незрелого мозга, а также меньшим числом наиболее уязвимых высокодифференцированных нейронов. Часть исследователей в основе патогенеза ГИП ГМ видит преимущественно цереброваскулярные механизмы. Ключевую роль в развитии ГИП ГМ играют также клеточные и молекулярные механизмы эксайтотоксичности, связанные с гиперстимуляцией возбуждающих (в основном глутаматных) нейротрансмиттерных рецепторов. В незрелом неонатальном головном мозге экспрессируются NMDA рецепторы, которые образуют каналы с более продолжительным временем открытия и большим током кальция внутрь клетки, что в норме обеспечивает высокий уровень трофической стимуляции, необходимой для неонатальных нейронов, а в условиях гипоксии-ишемии запускает процесс клеточной гибели. Кроме того, у новорожденных более выражены процессы апоптоза, следующего за церебральной ишемией, в связи с недостаточной активностью ферментов, подавляющих апоптоз и с высокой активностью проапоптотических каспаз. Клиническим проявлением избыточной возбуждающей медиации и эксайтотоксичности служат неонатальные судороги и аномалии биоэлектрической активности. Ишемический каскад длится от нескольких часов до нескольких суток, что совпадает по времени с продолжительностью приступов в остром периоде ГИП ГМ.

Механизмы повреждающего воздействия судорог на нервную систему. Тяжесть неврологических исходов у детей с НС зависит от ряда причин, и в первую очередь определяется влиянием исходного нозологического фактора, который является причиной припадков. Кроме того, нельзя исключать отрицательное влияние на незрелый головной мозг противоэпилептических препаратов, которое может превышать негативный эффект самих судорог. Вопрос о влиянии на незрелый мозг самих судорог в настоящее время обсуждается. Ранее считалось, что развивающийся мозг устойчив к повреждающему воздействию судорог, и эта резистентность сохраняется до 7-15-дневного возраста. К настоящему времени получены доказательства того, что НС могут вызывать нарушения церебральной организации и нейрогенеза, преимущественно в области гиппокампа и пограничных корковых зонах кровоснабжения. Эти нарушения клинически проявляются ухудшением памяти, обучаемости, поведения, а также предрасполагают к повторению судорог в более старшем возрасте. При сопоставлении данных функционального МРТ у новорожденных с судорогами и новорожденных с аналогичными структурными дефектами, но без судорог, у детей с НС обнаружено существенное (более чем в 3 раза) повышение отношения содержания лактата к холину, что коррелировало с тяжестью судорог и не зависело от степени структурных изменений у исследованных детей. В тоже время окончательного ответа на вопрос, каким образом реализуется повреждающее действие судорог на развивающийся мозг не получено.

Обсуждается теория эксайтотоксичности, теория повреждения головнот мозга в момент судорог за счет истощения энергетических резервов и нарушения функции митохондрий. Получены также данные об изменениях системной и церебральной гемодинамики в момент регистрации иктальной активности, вне зависимости от наличия или отсутствия клинического компонента судорожного приступа. Кроме того, к настоящему времени все больше доказательств в экспериментах на животных получает оригинальная теория о том, что степень повреждения головного мозга при НС., а, следовательно, и тяжесть исходов определяются гипертермией, которая сопутствует судорогам и связана с воздействием судорог на гиппокамп, а также общим церебральным гиперметаболизмом. Профилактика гипертермии у новорожденных крысят приводила к редукции функциональных и морфологических последствий судорог.

Таким образом, доказательства повреждающего влияния судорог на незрелый головной мозг подтверждают необходимость разработки эффективных и ранних способов диагностики и терапии НС.

ЭКД и причины ее высокой частоты новорожденных. В настоящее время широко дискутируется вопрос клинико-электрографической диссоциации (ЭКД), такое название получил феномен несовпадения клинических и электроэнцефалографических проявлений приступов. Долгое время обсуждается два возможных механизма отсутствия электрографических коррелятов притсупов при некоторых видах судорог у новорожденных. Некоторые исследователи предполагают, что электрическая активность в этих случаях генерируется в подкорковых отделах и не достигает коры, в связи с чем пропускается при ЭЭГ исследовании. Согласно другой точке зрения, клинические приступы при ЭКД носят неэпилептический характер, являясь автоматизмами, связанными с высвобождением стволовых структур из-под тормозных корковых влияний, так называемый феномен функциональной декортикации. Частота подобных приступов у новорожденных значительна и составляет от 12-16% до 70%. Уточнение механизмов происхождения ЭКД является существенным для формирования стратегии ведения новорожденных детей с электро-клиническим разобщением (в частности в определении необходимости противоэпилептической терапии). Актуальность исследования механизмов ЭКД подчеркивает то обстоятельство, что несмотря на возможно неэпилептический характер пароксизмов, прогноз относительно нервно-психического развития при ЭКД остается таким же плохим как и при типичных эпилептических приступах, летальность составляет 20%, тяжелые неврологические осложнения формируются у 50% выживших детей.

Другим вариантом несоответствия клинических и электроэнцефалографических проявлений припадков у новорожденных являются «скрытые судороги» («occult seizures» или «электрографических» припадков») под которыми подразумевается регистрация паттернов эпилептических приступов при отсутствии клинических судорог. Пропорция детей со «скрытыми приступами» относительно всех новорожденных с судорогами очень высока и составляет от 42 -55% до 79- 85% по данным различных авторов. При пролонгированном ЭЭГ исследовании 40 новорожденных с ЭЭГ судорогами, только в 1% из всех выявленных «электрографических припадков» найдены клинические корреляты приступов. В качестве причин «скрытых» судорог рассматривается противоэпилептическая терапия, которая нередко купирует только клинический компонент припадка, а так же использование миорелаксантов для синхронизации с искусственной вентиляцией. В других случаях, для объяснения этого феномена предлагается оригинальная гипотеза, заключающаяся в том, что клиника приступа не реализуется вследствие локализации очага в клинически молчащих в период новорожденности зонах. Кроме того, существует подозрение, что в основе высокой частоты скрытых судорог лежит недооценка клинической иктальной активности, в частности могут просматриваться автономные симптомы (изменения оксигенации, сердечного ритма, размеров зрачков). «Occult» судороги могут рассматриваться как предвестник плохого исхода с рекомендацией обязательного применения антиконвульсантной терапии или же, как симптом вовсе не имеющий самостоятельного прогностического значения, не нуждающийся в медикаментозной коррекции. Некоторые исследователи считают, что прогноз «скрытых» судорог целиком зависит от количества и частоты зарегистрированных приступов. В частности присутствие в записи «электрографических» судорог тесно коррелировало с развитием в будущем микроцефалии, эпилепсии, тяжелых форм ДЦП, особенно если их выявленное количество превышало 75. С другой стороны, не существует исследований, доказавших эффективность антиконвульсантной терапии, как на купирование электрографических приступов, так и на дальнейший неврологический прогноз. В итоге вопросы необходимости терапии скрытых судорог, выбора наиболее подходящего препарата и схемы лечения, а также критериев отбора новорожденных для принятия решения о назначении антиконвульсантов остаются открытыми. Учитывая частоту «электрографических припадков», решение этой проблемы имеет на сегодняшний день высокую степень актуальности.