Патогенетические механизмы синдром Ретта остаются до конца неясными

Морфологические исследования выявили уменьшение размера мозга при синдроме Ретта (СР). Особенно заметным оказалось уменьшение размеров префронтальных, заднефронтальных и передневисочных отделов коры головного мозга и хвостатого ядра, в первую очередь – за счет редукции серого вещества. 

При цитоморфологических исследованиях у больных обнаружены значительные изменения энториальной коры, получающей информацию от сенсорных нейронов ассоциативных зон коры головного мозга. Происходящие в данных структурах изменения могут быть результатом уменьшения афферентного притока из коры головного мозга. Это приводит к деафферентации пирамидных нейронов области САЗ гиппокампа и нарушению функционирования его возбудительных и тормозных интернейронов, что в свою очередь нарушает функционирование нервных сетей данной структуры. 

Морфологические исследования на микроскопическом уровне при СР показали повышение плотности нейронов, уменьшение размеров клеток и нарушение геометрии дендритов. Детальные исследования геометрии дендритов в неокортексе выявили нарушения ориентированности дендритов, укорочение дендритов и потерю дендритов пирамидальных клеток, наиболее выраженную в лобных областях, а также уменьшение числа и аномальное распределение шипиков дендритов. Эти данные, отражающие нарушение развития дендритов, позволили D.D. Armstrong (1992) высказать гипотезу об остановке развития мозга при СР. 

В настоящее время большинство исследователей рассматривают СР как особое нарушение процесса развития нервной системы, что подтверждается и нейрохимическими исследованиями, в ряде которых были выявлены маркеры нарушения формирования цитоскелета нейронов, в первую очередь снижение концентрации в сером веществе коры головного мозга микротубулярного белка 2 (MAP-2), играющего важную роль в развитии дендритов нейронов неокортекса. 

В работах ученых высказывается предположение, что синдром Ретта связан с развитием недостаточности нейротрофических факторов в ЦНС и формированием патологических аутоиммунных каскадов. Как оказалось, тяжести аутистических проявлений при синдроме Репа соответствуют повышенные титры аутоантител к ФРН. Особенно высокие показатели отмечаются у больных с относительной сохранностью речевых элементов и локомоторных функций и коррелируют с манифестацией заболевания в более старшем возрасте и более поздним развитием признаков регресса приобретенных навыков. 

Опираясь на концепцию нарушения развития мозга при СР, ряд авторов усматривает в основе этого заболевания нарушение формирования нейротрансмиттерных систем мозга, определяя СР как состояние моноаминергического дефицита. По мнению этого автора, при СР имеет место раннее, в первые недели постнатального онтогенеза, поражение дофаминергических систем, ведущее к дальнейшему нарушению развития мозга. На аутопсийном материале было выявлено снижение уровня содержания дофамина в неокортексе и базальных ядрах. При CP были выявлены нарушения и в других нейротрансмиттерных системах: холииэргической – со снижением концентрации ацетилхолина и активности ацетилхолинтрансферазы в неокортексе, гиппокампе и таламусе, что позволило ученых рассматривать нарушение развития холинэргической системы как основное звено патогенеза СР. Исследование, проведенное учеными показало значительное уменьшение числа всех подтипов глютаминергических и ГАМК-эргических рецепторов в базальных ганглиях больных СР. 

Наследственная природа СР подтверждена в эпидемиологических и генеалогических исследованиях. Роль генетических факторов в этиологии СР является общепризнанной, что подтверждается наличием семейных случаев синдрома и близнецовыми исследованиями, которые показали конкордантность монозиготных и дискордантность дизиготных близнецов. Генеалогические исследования выявили на территории Швеции компактные зоны, из которых происходили больные СР. Синдром Ретта, связанное с Х-хромосомой заболевание, в 95,5% случаев является спородическим. 

Согласно современным нейробиологическим представлениям, синдром Ретта – это моногенное заболевание, обусловленное одной из мутаций в гене-регуляторе МеСР2. Такая мутация приводит к активизации неактивных в норме локусов, к функциональной диссомии и, как следствие, к нарушению нормального роста и развития нейронов и глиальных клеток. Ген МеСР2 представляет собой глобальный регулятор транскипционной активности генома, находится на длинном плече хромосомы X(Xq28) и ответственен за возникновение, по крайней мере, части случаев (от 60 до 90%; в российской популяции – 82%) СР. Белок МеСР2, кодируемый данным геном, участвует в регуляции транскрипции генов хромосомы X. Процесс метилирования цитозина является одним из основных эпигенетических феноменов, за счет которых достигается транскрипционное «молчание» импринтированных участков  хромосом, а также генов второй хромосомы X в женском кариотипе.

Одной из особенностей СР является эпигенетический феномен неравной инактивации хромосомы X. Анализ инактивации хромосомы X является исключительно информативным при исследовании особенностей генетических процессов у детей с СР и их матерей. Эпигенетические нарушения в последовательности репликации генов хромосомы X являются следствием генетических нарушений, приводящих к СР. Таким образом, синдром Ретта является первой генетической болезнью, связанной с мутациями в генах-регуляторах, первым заболеванием, связанным с дефектом белка, участвующего в метилировании ДНК и, следовательно, связанного с регуляцией транскрипции других генов и адекватной моделью изучения болезней, связанных с аутистическими расстройствами при известном генетическом дефекте. 

Выявление гена, вызывающего СР, не позволило выработать единую патогенетическую гипотезу, объясняющую полностью все особенности течения и клинической картины СР. Остается неясным, почему влияние мутации проявляется лишь в определенном возрастном периоде постнатального развития и не сказывается на предшествующих этапах онтогенеза. Неясно также, почему мутация МеСР2, которая, исходя из теоретических предпосылок, должна была бы обладать глобальным действием, приводит к поражению исключительно нервной системы и формированию столь очерченного фенотипа. 

Другой, в настоящее время менее распространенной, гипотезой этиологии СР является гетерогенность этиологических факторов. В пользу этой гипотезы говорит высокая распространенность СР, которая предполагает очень высокий уровень спонтанных мутаций. 

По мнению, R. Amir et al. (1999), в основе СР могут лежать несколько мутаций в различных, но функционально близких генах, которые могут быть связанными с развитием нервной системы. С 1998 года, когда была выявлена связь между геном МЕСР2 и СР, были описаны около 80 различных мутаций этого гена. На этом материале было показано, что различные мутации приводят к развитию отличных фенотипов, а одинаковые мутации не обязательно порождают одинаковые фенотипы. 

На основании обзора литературы по СР можно заключить, что, несмотря на достаточно полное освещение вопросов этиологии, патогенеза при данном заболевании, собственно клиническое описание аутистических расстройств при СР и стадий его течения освещены мало (преимущественно в работах отечественных и шведских психиатров) и окончательная клиническая систематика СР еще далека от завершения. Работы, в которых показано влияние присутствия аутизма на всех стадиях СР единичны, противоречивы, находятся в стадии разработки и поэтому мультидисциплинарные исследования в этом направлении по-прежнему актуальны.