Патогенез постменопаузального остеопороза у женщин

В патогенезе постменопаузального остеопороза (ОП), самой частой формы заболевания, пусковым фактором является эстрогенная недостаточность, вызывающая резкое увеличение скорости ремоделирования кости и форсированную потерю костной массы. Точные механизмы влияния гипоэстрогенемии на снижение массы кости нс выяснены. Рецепторы к эстрогенам обнаружены как на остеобластах, так и на остеокластах. Недостаток эстрогенов способствует снижению секреции КТ и повышению чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона. Кроме того, в генезе постменопаузального ОП придается значение снижению абсорбции кальция в кишечнике и вторичному дефициту витамина D.

Предполагается также, что дефицит эстрогенов сопровождается гиперпродукцией в остеобластах остеопротегерин-лиганда (OPGL/RANKL), что обусловливает повышенную резорбцию кости. Дисбалансу системы RANKL/RANK/OPG в настоящее время отводится центральное место в патогенезе различных форм ОП.

В последние годы активно изучается также роль цитокинов и других регуляторов остеобластогенеза/остеокластогенеза в развитии постменопаузального ОП, Эстрогены подавляют продукцию стимулятора резорбции 1L-6 и экспрессию двух субъединиц рецептора IL-6  в клетках костного мозга стромальной/остеобластической линии. Снижение продукции IL-6 эстрогенами или селективными модуляторами рецептора эстрогена типа ралоксифена не требует прямого связывания гормон- рецепторного комплекса с ДНК. Полагают, что ингибирование опосредовано белок-белкоными взаимодействиями между эстроген-рецепторным комплексом и факторами транскрипции типа NF-кВ и С/ЕВР. Эти представления хорошо согласуются с повышенным уровнем экспрессии IL-6, так же как IL-6R в костном мозге у эстроген-дефицитных крыс и людей. Кроме того, нейтрализация IL-6 антителами или нокаут гена IL-6 предотвращает клеточные изменения в трабекулярной кости и оказывает лротек- тивный эффект при дефиците половых стероидов. IL-6 принадлежит ведущая роль в утрате костной ткани и при других патологических состояниях, связанных с увеличенной резорбцией кости, например, при множественной миеломной болезни, болезни Педжета, ревматоидном артрите, гипертиреозе, гиперпарагиреозе и др. 

Дефицит половых стероидов сопровождается также увеличением числа клеток-предшественников остеобластов в костном мозге. Эти изменения совпадают по времени с повышением скорости формирования кости и параллельным ускорением остекластогенеза и резорбции кости. Активация образования остеобластов, которая следует за угасанием гоночной функции, может объясняться повышенной чувствительностью к IL-6 и другим членам семейства этого цитокина, поскольку IL-6 стимулирует развитие и дифференцировку остеобластов. Ввиду тесной взаимосвязи остекластогенеза и дифференцировки мезенхимальных клеток, стимуляция развития последних в остеобласты при дефиците половых стероидов может быть первым событием, которое следует после гормональных изменений, и потеря кости является последствием нисходящего потока этих изменений.

Эстрогенная недостаточность может также увеличивать чувствительность остеокластов к IL-1 посредством повышения отношения IL-RII/антагонист рецептора IL-1 (IL-RII). Кроме того, эстрогены блокируют экспрессию генов TNF и M-CSF. Как и в случае IL-6, эффекты эстрогенов на TNF и M-CSF опосредованы белок-белковыми взаимодействиями между рецепторами эстрогенов и факторами транскрипции. Из-за взаимозависимой природы продукции IL-1, IL-6 и TNF существенное увеличение одного из них может усиливать, по каскадному механизму, эффект других. Доказательством ключевой роли IL-I и TNF в патогенезе постменопаузального ОG является протективный эффект назначения антагониста рецептора IL-1 и/или растворимого рецептора TNF овариоэктомированным животным, который сводился к уменьшению остокластогенеза и резорбции кости.

Форсирование процесса ремоделирования само по себе способно вызвать преходящее уменьшение минеральной плотности кости, потому что резорбция кости опережает ее формирование, и новая кость имеет меньшую плотность, чем старая. Дефицит половых стероидов ведет также к качественной изменениям: остеокласты вызывают образование более глубокой резорбционной полости, чем в норме.

Эта более глубокая эрозия объясняется увеличением продолжительности жизни остеокластов при эстрогенной недостаточности, поскольку эстрогены инициируют апоптоз зрелых остеокластов. Эстрогены ускоряют апоптоз остеокластов in vitro и in vivo в 2-3 раза, медиатором этого процесса, по-видимому, является ТФРр. В отличие от проапоптотического эффекта

на остеокласты, эстрогены (также как андрогены) оказывают антиапоптотическое влияние на остеобласты и остеоциты; следовательно, дефицит эстрогенов или андрогенов ведет к укорочению продолжительности жизни остеобластов и остеоцитов.

Таким образом, дисбаланс между резорбцией и формированием кости, который наблюдается при эстроген/андрогендефицитных состояниях, может объясняться увеличением продолжительности жизни клеток, резорбирующих кость, и укорочением срока службы клеток, формирующих костную ткань. Кроме того, активация апоптоза остеоцитов сопровождается снижением прочности скелета вследствие повреждения формируемой их отростками сети тонких канальцев, выполняющих механосенсорную функцию. Повышение ремоделирования кости, которое происходит при дефиците эстрогенов, частично удаляет некоторые из нежизнеспособных остеоцитов, но кортикальные апоптотические остеоциты накапливаются из-за их анатомической изоляции от клеток-скэвенджеров. Это приводит к увеличению хрупкости кости даже без существенной утраты костной массы вследствие нарушения детекции микроповреждений и репарации нестандартной кости.