Роль активации иммунной системы в патогенезе нарушений короткоранговой и дистантной регуляции при синдром раздраженного кишечника

В патогенезе развития синдрома раздраженного кишечника (СРК) как функциональной патологии, при которой отсутствует анатомический субстрат болезни, ведущее патогенетическое значение придается дизрегуляторным нарушениям дистантного и короткорангового действия. Большой поток исследований при СРК посвящен анализу нарушений дистантной регуляции кишечника: нервной и эндокринной. По мнению исследователей, психогенные и другие этиологические факторы осуществляют свое патогенное воздействие на функции кишечника через холинергические и адренергические нервы, а также другие дистантные регуляторные системы, включающие не только симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы, но и стресс индуцированные изменения эндокринной регуляции.

В работах последних лет при обсуждении патогенеза СРК большое внимание уделяется состоянию мукозального отдела иммунной системы, которое может существенно изменяться под влиянием перенесенной инфекции, в результате формированием пищевой сенсибилизации, что может приводить к активации мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани, к поляризации мукозального иммунного ответа по типу Тх1/Тх2 или Тх2/Тх1 и изменению локальной продукции цитокинов, других биологически активных веществ, оказывающих короткоранговое регуляторное воздействие на окружающие ткани.

Casini-Raggi V., Kam L., Chong Y.J. (2004) выдвигают теорию, что хронический синдром раздраженного кишечника является результатом дисфункциональной иммунорегуляции, проявляющейся несоответствующим производством цитокинов в области слизистой оболочки кишечника. Проведенные ими исследования обнаружили существенное уменьшение выработки в слизистой оболочке кишечника IL-lra/lL-1 и TNF-a у пациентов с СРК. Авторы считают, что выявленный ими дисбаланс продукции цитокинов может играть существенную роль в патогенезе СРК.

Однако при СРК меняется не только уровень локальной продукции цитокинов, способных осуществлять короткоранговую регуляцию функцию кишечника, но, как установлено рядом исследований, может изменяться и характер ответа иммунной системы на раздражители разной природы в целом, что влечет за собой изменение дистантных процессов цитокин и нироксидергической регуляции функций. Эти процессы сопряжены с изменением нервной и эндокринной регуляции в рамках единого нейро-эндокринно-иммунного регуляторного суперкомплекса.

Так, S. Elsenbruch, D. Ozcan, A. Lysson, G. Holtmann, M. Schedlowsk (2007) изучали ответ больных СРК на прием пищи. В сравнении с контрольной группой пациенты с СРК после приема стандартизированной пищи (500 Ккал) имели учащение пульса, рост артериального давления, уровня норадреналина и значительное снижение АКТГ ответа. Установлены изменения системного иммунного ответа: отмечен значительный рост числа гранулоцитов и снижение количества моноцитов и CD3+ Т клеток у больных в сопоставлении с контролем, снижение LPS-стимулированной продукции моноцитами TNF and IL-6. Результаты свидетельствуют, что у пациентов с СРК имеется аномалии активации автономной нервной системы и оси гипота-ламус-гипофиз-надпочечник в ответ на пищу, которые сопровождаются изменениями клеточного иммунного ответа, что позволяет авторам предполагать нарушения нейро-эндокринно-иммунной регуляции при СРК.

О сопряженности иммунного и эндокринного ответа свидетельствуют данные, что цитокины и хемокины, высвобождаемые иммунными клетками кишечника, могут оказывать значительное влияние на реактивность центральной стрессовой цепи при СРК, включая экспрессию гена кортикотропин-релизингового фактора и вазопрессина.

Имеются также работы, в которых представлена общая количественная характеристика сывороточных иммуноглобулинов у больных с синдромом раздраженного кишечника. Fahmy, О.A., S.A. Abdel-Fattah, et al. (1991) исследовали сывороточные иммуноглобулины при СРК. Они отмечают высокие уровни иммуноглобулинов первичного иммунного ответа (IgM) в крови, а также повышение IgE при низких значения уровня иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа (IgG), тогда как значения IgA и IgD существенно нс изменялись. Рост иммуноглобулинов первичного иммунного ответа на системном уровне при СРК может отражать предшествующую встречу пациента с «новыми» антигенами инфекционного или иного характера, а рост уровня IgE с параллельным снижением количества IgG косвенно свидетельствует о вероятной активации и Тх2- девиации иммунного ответа у больных СРК.

В патогенезе развития СРК обсуждается также триггерная роль перенесенных кишечных инфекций с точки зрения нарушения элиминационной функции иммунной системы. По мнению Парфенова А.И. (2004), одним из основных факторов, способствующих формированию синдрома, являются перенесенные острые кишечные инфекции. Действительно, установлено, что у 53,1% больных с синдромом раздраженного кишечника определялись антигены шигелл Флекснера преимущественно в сыворотке крови. В группе больных с выявленными антигенами шигелл в сыворотке крови имелись признаки ослабления ответа иммунной системы (лейкопения, лимфопения, относительное снижение IgG), что могло быть причиной замедленной элиминации микробных антигенов после реконвалесценции пациента от инфекционного заболевания. Выявление антигенов шигелл Флекснера в сыворотке крови больных расценивалось авторами как результат перенесенной ранее острой кишечной инфекции, которая явилась причиной развития или обострения СРК.

Антигены в копрофильтратах, повторно выявляемых у больных в процессе динамического наблюдения, также трактуются исследователями как незавершенное очищение организма от перенесенной кишечной инфекции при несостоятельности местного иммунитета, т.е. недостаточной активности иммуноглобулинов класса А.

У многих больных, перенесших дизентерию и другие острые кишечные инфекции, в последующем возникают элементы дисфункции кишечника: боли в животе и нарушения стула. У половины больных причиной обострения или возникновения синдрома раздраженного кишечника явилась ранее перенесенная острая кишечная инфекция, преимущественно шигеллез.

В настоящее время в этиологии СРК придается значение микробно-ассоциативным нарушениям в толстой кишке (синдрома кишечного дисбиоза) с интенсивным ростом протеолитической, условно патогенной, патогенной флоры на фоне снижения роста сахаролитической флоры. Доказано, что кишечный дисбиоз, возникающий после антибиотикотерапии, однообразного несбалансированного питания, стресса, радиационного воздействия и др., часто приводит к синдрому раздраженного кишечника.

Белоусова Е.А. (2001) полагает, что кишечный дисбиоз играет немаловажную роль не столько в инициации, сколько в поддержании заболевания. Нарушения микрофлоры приводят к изменению содержания желчных кислот, а также к уменьшению синтеза летучих жирных кислот. Имеет значение и раздражение слизистой оболочки кишечника бактериальными токсинами.

V.A. Jones (1982) считает, что в патогенезе синдрома раздраженного кишечника решающую роль играют пищевая непереносимость и измененная микрофлора кишечника. Он обнаружил, что у больных с синдромом раздраженного кишечника резко увеличивается количество аэробных бактерий после употребления в пищу непереносимых продуктов.

Триггерами развития СРК может быть пищевая аллергия, интолерантность и токсическое влияние некоторых продуктов питания, мальабсорбция, гиперергические иммунологические реакции, нарушающие короткоранговую регуляцию функции кишечника. Через активацию цитокинов и непосредственное влияние пищевых антигенов могут нарушаться нейроиммунологические функции, транспорт жидкости, кровоток толстой кишки.

Пищевая аллергия обычно возникает на пищевые добавки и микроорганизмы через медиацию IgE. Исследования такого рода проведены Petitpierre М., Gumowski Р. (2004), которые доказали что в развитии симптомов СРК задействован IgE-зависимый механизм. Среди других потенциальных патогенетических механизмов, авторы указывают на присутствие в кишечном тракте дрожжей (Кандида albicans, Geotrichum candidum). Дрожжи, по их мнению, способствуют развитию аллергических, а так же как псевдоаллергических реакций, по крайней мере у некоторых пациентов.

Однако Bentley S.J, Pearson DJ (2004), исследуя причины возникновения симптомов СРК и уделяя особое внимание гиперчувствительности к пище (связанной с атопией), смогли доказать IgE-зависимый механизм возникновения симптомов лишь в 11,1% случаев, тогда как отклонения в психике усугубляющие течение СРК зарегистрированы у 85,7% пациентов. Несколько большая доля доказанных случаев IgE-зависимых реакций (как с помощью изучения специфических IgE, так и скарификационных проб) отмечена в исследованиях Soares R.L.S., Figueixedo H.N., Maneschy С.Р. (2004), которая составила 19,4%. Авторам удалось получить достоверную разницу в частоте положительных скарификационных реакций на одни и те же пищевые аллергены в сравнение со здоровыми лицами. Однако, они оставляют вопрос по атопическому механизму развития СРК открытым, так как не получено уверенное различие с другими заболеваниями ЖКТ. Того же мнения придерживается и Braz J. (2004), а также Whorwell, Р., Lea R. (2004), которые наблюдали, что несоблюдение диеты, исключающей аллергены, для большинства пациентов с СРК имеет отрицательное действие на течение заболевания, усиливает его признаки. По мнению этих исследователей, лабораторное определение иммуноглобулина Е обычно малоинформативно, кроме подгруппы пациентов с диареей, в анамнезе которых прослеживалась атопия.

В реализации гиперчувствительности кишечника к пище могут принимать участие не только IgE-антитела, но и специфические IgG. Наиболее часто указывается рост специфических к различным пищевым продуктам. Atkinson, W., Т. A. Sheldon, и др. (2004) провели крупное исследование, целью которого была оценка возможного диагностического использования IgG4 специфических антител, а также выработки диетических принципов для пациентов с СРК, основанных на этой диагностике. Полученные результаты они считают достаточно перспективными.