Современный взгляд на лечение витилиго

Современные взгляды на комплексную терапию витилиго отражают приверженность к теориям развития депигментации. Ряд авторов утверждают, что системное применение кортикостероидов может тормозить распространение депигментаций, особенно при генерализованных формах. Предлагается применять преднизолон в дозе 10-15 мг/сут 2 раза в неделю в течение 6 месяцев. Этот автор, подводя итоги проведенного исследования, показал, что ни у одного из пациентов не наблюдалось осложнений после 6-ти месячного лечения, но лишь у 32% больных отмечена активная репигментация очагов поражения. S. Radakovic-Fijan (2001) назначал преднизолон в дозе 0,3 мг/кг ежедневно в течение 2 месяцев. Выраженный эффект в виде полной репигментации очагов был отмечен у 65% больных витилиго, у которых заболевание длилось не более 2-х лет. В результате применения преднизолона по 5 мг/сут в течение 6 месяцев у 90% пациентов было остановлено прогрессирование заболевания, восстановление пигментации наблюдалось у 67% пациентов. Результаты этих исследований демонстрируют высокую эффективность системной стероидной терапии, но ряд противопоказаний и высокий риск развития побочных эффектов и осложнений не позволяют широко применять данный метод, особенно в детской практике.

В 2004 году индийские исследователи опубликовали результаты открытого многоцентрового исследования клинической эффективности левамизола для лечения витилиго. Левамизол рассматривали как препарат, обладающий противоглистной активностью и влияющий на определенные звенья иммунных реакций. Левамизол применяли у пациентов в возрасте от 14 до 55 лет по 150 мг/сут два раза в неделю в течение 12 недель. В результате был сделан вывод, что левамизол неэффективен при данном заболевании, так как только у 15% больных наблюдалась частичная репигментация в очагах поражения, причем в параллельном плацебоконтролируемом исследовании частичная репигментация отдельных очагов наблюдалась также у 12,5% пациентов, принимающих плацебо.

Циклоспорин широко применяется для лечения иммуномедиированных дерматологических заболеваний. Его иммуносупрессивные свойства некоторые авторы использовали при витилиго, однако результаты лечения были весьма сомнительны. Полной репигментации не было отмечено ни у одного больного, частичная репигментация отдельных очагов наблюдалась лишь у 8% больных. Учитывая возможные осложнения и побочные эффекты, данный метод пока не нашел более широкого применения.

Положительный клинический эффект отмечался при включении в комплексную терапию препаратов с иммуномодулирущим действием. Так использование полиоксидония вызывало восстановление нормальной окраски кожи у больных с распространенными и ограниченными формами витилиго. И.М. Корсунская (2004) с успехом применяла отечественный препарат глутоксим, относящийся к классу тимопэтинов и обладающий антиоксидантным действием, модулирующим действием на внутриклеточные процессы тиолового обмена. На протяжении нескольких десятилетий использовалась и в ряде случаев применяется до сих пор комплексная терапия с витаминами группы В, фолиевой кислоты в сочетании с микроэлементами (цинк, медь) и ультрафиолетовым облучением. На фоне проведенной терапии не было выявлено выраженных клинических изменений. Сомнительны и патогенетические обоснования применения витаминов больного, частичная репигментация отдельных очагов наблюдалась лишь у 8% больных. Учитывая возможные осложнения и побочные эффекты, данный метод пока не нашел более широкого применения.

На протяжении нескольких десятилетий использовалась и в ряде случаев применяется до сих пор комплексная терапия с витаминами группы В, фолиевой кислоты в сочетании с микроэлементами (цинк, медь) и ультрафиолетовым облучением. На фоне проведенной терапии не было выявлено выраженных клинических изменений. Сомнительны и патогенетические обоснования применения витаминов.

Терапевтические алгоритмы Muscalu А.С. et al. (2008) рекомендуют использовать с учетом клинической формы витилиго, давности заболевания и выраженности психоэмоциональных изменений, развившихся на фоне заболевания. У детей комплексные подходы к лечению витилиго включают применение топических стероидов, псоралена, витикса (антиоксидант) и ультрафиолетового облучения лучами В и антидепрессантов. Выбор длительности, дозы зависит от клинической формы витилиго.

Применение топических стероидов при витилиго распространено в Европе и США, однако, использование этих средств в течение длительного времени (не менее 3 месяцев) рекомендовано при небольших площадях поражения и существуют ограничения для определенных участков кожного покрова (веки, крупные складки, область гениталий), на которых наиболее быстро и часто развивается атрофия кожи. Длительное применение топических стероидов в периорбитальной области повышает риск возникновения глаукомы и катаракты. В исследованиях ученых было установлено, что 0,1% крем гидрокортизон-бутират, 0,05% крем клобетазолпропионат, крем, содержащий 50 мг/г кальцийпотриола, обладают фотопротективным действием, но даже при длительном наружном применении в сочетании с солнечным светом не вызывают канцерогенного эффекта, поэтому могут применяться в сочетании с фототерапией у больных витилиго.

Некоторые авторы предлагают различные схемы наружной терапии, включающие клобетазол 0,05% или сочетание клобетазола 0,05% и крема с эстрогеном 0,625%. Результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют о том, что при сочетанном применении удается снизить риск развития побочных эффектов в виде атрофии кожи и появления телеангиоэктазий.

Авторы наблюдали усиление действия клобетазола в сочетании с эстрогеном.

Инновационным называют метод топического применения аналогов простагландина Е2, участвующих в пролиферации меланоцитов. В эксперименте на мышах было установлено, что нанесение на кожу PgE2 приводит к увеличению количества меланоцитов. В результате было отмечено у 62% больных появление выраженной репигментации, у 25% пациентов наблюдалась умеренно выраженная репигментация и у 12% -слабо выраженные изменения. Изучение клинической эффективности топического PgE2 продолжается, так как полученный положительный эффект считается значимым.

В настоящее время появляется большое количество публикаций о результатах применения пимекролимуса и такролимуса – нестероидных ингибиторов провослалительных цитокинов при различных формах витилиго. 35 пациентов с витилиго в возрасте до 30 лет были включены в исследование но изучению клинической эффективности 0,1% мази такролимус, которую наносили на очаги поражения дважды в день в течение 3-6 месяцев. У 7 больных наблюдали блестящие результаты и констатировали полную репигментацию в очагах поражения, у 24 больных отмечалась частичная репигментация крупных очагов (пигментация восстановилась на 50-75%) и полное восстановление нормальной окраски кожи в небольших очагах, у трех больных не было обнаружено положительных изменений, однако, исчезла резкая граница между депигментированной и нормально окрашенной кожей, лишь один пациент не ответил на лечение. Авторы также отметили, что наиболее быстро репигментировались очаги на лице, груди и половых губах.

Win Z., Costigan J., Bhat J., Abdullah A. (2009) провели ретроспективный анализ результатов лечения витилиго у детей мазью такролимус (протопик) в 2007-2008 году. 100% репигментация всех очагов поражения наблюдалась у 19 из 24 пациентов, частичная репигментация отмечена у 4 детей и только у 1 ребенка не было получено никаких положительных результатов. Авторы подчеркивают, что терапия такролимусом должна быть длительной, не менее 4 месяцев. Данный метод лечения не предусматривал дополнительных медакаментозных средств и УФ-облучения.

В 2009 году M.D. Rooseleer N. опубликовал собственные наблюдения за пациенткой 35 лет, страдающей витилиго более 2 лет, которая на протяжении 23 месяцев применяла комбинацию мази кальцийпотриол/бетаметазон дипропионата с ультрафиолетовым облучением. Была отмечена частичная репигментация в очагах на лице и кистях, в тоже время клинических признаков атрофии кожи не наблюдалось. Наружная терапия витилиго комбинированной мазью кальцийпотриол/бетаметазон дипропионат показала высокую эффективность при лечении поражений кожи лица при витилиго.

В настоящее время может применяться комбинация крема кальципотриол с солнечными ваннами. 38 пациентам с витилиго, у которых площадь поражения составляла не более 20% поверхности кожного покрова, 1 раз в день в вечернее время наносили крем кальцийпотриол, на следующий день пациенты принимали солнечные ванны по 10 минут до 10 утра в течение 6 недель. У 12 пациентов наблюдалась полная репигментация в очагах поражения, у 13 человек -частичная и у 13 – отсутствие результатов комбинированного лечения.

Фототерапия. Экспериментальные исследования в области фотобиологии демонстрируют различные эффекты УФ-облучения в сочетании с различными веществами, а также их участие в меланогенезе и целесообразность их применения. В эксперименте установлено, что процитеин является потенциальным ингибитором тирозиназы и потенциальным антиоксидантом, а витамин С снижает транспорт меланина в кератиноциты.

Фототерапия является очень распространенным методом лечения витилиго. Ее применяют у детей и взрослых, при ограниченных и генерализованных формах витилиго с различной давностью заболевания. Целесообразность применения фототерапии обусловлена возможной стимуляцией пигментообразования и некоторой способностью снижать активность клеток иммунной системы кожи. Продолжается поиск наиболее эффективной методики УФ-облучения. С этой целью проводят сравнительное изучение влияния УФ с различной длиной волны, а также возможность использования комбинированных подходов, включая топические средства, используемыми при лечении витилиго. Ученые подчеркивают, что фототерапия должна быть длительной, а в ряде случаев неопределенно длительной, причем сроки лечения могут быть существенно сокращены за счет предварительного лечения топическими стероидами, блокаторами кальциневрина или другими известными методами. Тем не менее, авторы обращают внимание на то, что при стабильном витилиго (при длительности заболевания 2 года и более) наилучшие результаты достигаются при использовании хирургических техник.

Поводя итоги длительного клинического изучения эффективности различных модификаций фототерапии (УФА и УФБ) М.Е. Whitton et al. (2008) делают заключение о том, что эффективность выбранных методов фототерапии приблизительно одинакова. Hartmann A. et al. (2002) проводили сравнительный анализ эффективности UV-В с длиной волны 311 нм и полихроматичными UVB лучами. Авторы показали, что UVB с длиной волны 311 нм оказывает выраженный эффект при лечении больных витилиго, тогда как полихроматичные лучи этого спектра оказались абсолютно неэффективными. Этот же автор считает, что при сочетании ультрафиолетового облучения с местным применением кальципотриола можно добиться снижения мощности облучения.

ПУВА-терапия до настоящего времени широко применяется для лечения витилиго. Применяются различные фотосенсибилизаторы пувален, метоксален, оксоролен, аммифурин. В своих работах ученые показали, что на фоне ПУВА-терапии наблюдается репигментация за счет усиленного митоза в меланоцитах посредством выхода эндотелеина-1 в кровоток. Ученые при применении ПУВА-терапии наблюдали быструю (1-2 месяца) репигментацию у 50-75% больных.

С другой стороны, сравнивая УФ-облучение с ПУВА-терапией, ученые отмечают, что эффективность этих методов достоверно сопоставима. Репигментация более чем на 70% наблюдалась у 30% больных, получавших УФО и у 24% пациентов, получавших ПУВА, а отсутствие эффекта от УФО показано у 4,5% и у 7% – при ПУВА-терапии. Однако автор подчеркивает, что при использовании любого метода фототерапии повышается качество жизни больных витилиго, улучшается их настроение. В различных исследованиях было показано иммуносупрессивное влияние ПУВА-терапии на активированные тканевые макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты и клетки Лангерганса. Было продемонстрировано индуцирующее влияние УФ на апоптоз Т- лимфоцитов в депигментиованных очагах.

Несмотря на широкую популярность ПУВА-терапии в различных модификациях, хорошо известны побочные действия и противопоказания, ограничивающие применение УФО и ПУВА. Чаще всего среди побочных эффектов УФО отмечают зуд, стойкую эритему, выраженную сухость кожи, а также катаракту и канцерогенное влияние. При ПУВА-терапии наблюдаются головные боли, диспепсия, сердцебиение, сухость кожи, явления фотодерматита и отдаленные побочные эффекты -неравномерная пигментация кожи, лентиго, гипертрихоз, эпидермальная дистрофия, ониходистрофии, вплоть до онихолизиса, кератозы, рак кожи, катаракта, нарушения функции печени и почек, индуцирование аутоиммунных процессов, проявления иммуносупрессивного действия. Одновременно, обращают на себя внимание четкие ограничения для проведения ПУВА-терапии – индивидуальная непереносимость фотосенсибилизаторов, острые желудочно-кишечные заболевания, сахарный диабет, тиреотоксикоз, гипертоническая болезнь, острые и хронические заболевания печени, почек, крови, сердца, центральной нервной системы, различные новообразования, туберкулез, ВИЧ-инфекция, беременность и лактация, катаракта, повышенная фоточувствительность.

В современной практике все чаще используют лазерное излучение различных источников с различной мощностью, действием на кожу и подлежащие ткани. В современной терапии витилиго используют эксимерный лазер, изучают его стимулирующее влияние на меланогенез и корригирующее действие на клетки иммунной системы. В большом количестве зарубежных публикаций отмечается достаточно высокая эффективность и меньшее число побочных эффектов по сравнению с ПУВА. Этот метод находит применение при сегментарном витилиго, так как имеется возможность селективного облучения без действия на нормально пигментированную кожу. По данным различных авторов эффективность этого метода различна и варьирует от репигментации у 95% пациентов до полного отсутствия эффекта почти у 20% больных. На фоне отмеченной клинической эффективности отмечается появление стойкой эритемы в очагах депигментации у значительного количества пациентов.

Другие авторы более сдержаны по поводу высоких клинических результатов применения эксимерного лазера. S.V. Mulekar et al. (2005) наблюдал репигментацию более чем на 75% только у 15% наблюдаемых больных и у 19% отсутствовали какие-либо положительные изменения в процессе терапии эксимерным лазером. В тот же период времени М. Esposito (2005) наблюдал репигментацию полную или частичную у 29% больных после проведенной лазерной терапии. Последующие работы демонстрируют более высокие результаты – репигментация наблюдалась у 55-78% больных при комбинации с такролимусом или кальципотриолом.

В дальнейшем эксимерный лазер в качестве монотерапии применяли не так часто. Новый комбинированный метод был разработан К. Fitz and Т. Hunziker (2009), которые предлагают при стабильном витилиго проводить трансплантацию некультивированных меланоцитов (источник – волосяные фолликулы в фазе анагена) и затем стимулировать меланогенез с помощью эксимерного лазера. Хотя эти авторы в своей работе отметили высокую эффективность (репигментация более 50%) при использовании пимекролимуса или такролимуса и дальнейшей фототерапии. I.M. Sheikh (2009) показал, что при стабильном витилиго любая трансплантация аутологичных (как культивированных, так и некультивированных) меланоцитов с последующим облучением приводит к полной репигментации у 90% пациентов. Автор подчеркивает, что таким образом можно снизить время и мощность излучения, не влияя на конечные результаты.

Корейские исследователи демонстрируют положительные результаты как от UVB, так и при применении эксимерного лазера (перифолликулярная репигментация наблюдалась у 42,2% и 51,3% соответственно) через 12 недель после начала лечения. В заключении они делают вывод, что успешное лечение в определенной степени зависит от локализации высыпаний, возраста больного, длительности заболевания скорости ответа на излучение, т.е. если в ранние сроки фототерапии появляются признаки репигментации, то можно ожидать полного восстановления нормальной окраски кожи в облучаемых очагах депигментации. Группа других исследователей применяла эксимерный лазер дважды в неделю, всего на курс провели по 30 процедур, облучали депигментированные очаги на голове и груди у пациентов от 0 до 60 лет. Авторы считают, что лучшие результаты были получены у молодых пациентов, при этом кроме гиперпигментации вокруг зон облучения никаких других побочных эффектов не отмечено. Лазерная фототерапия и в частности эксимерный лазер с длиной волны 308 нм имеет ряд преимуществ перед другими методами. Возможность четкого дозирования, меньшее количество противопоказаний открывают перспективы и требуют дальнейшего изучения.

Высокую эффективность комбинированной фототерапии отмечают многие исследователи. При выборе метода фототерапии и комбинированных модификаций необходим индивидуальный подход с учетом распространенности, давности заболевания, возраста и возможных побочных эффектов. Во всех случаях предполагается длительное – более 3-6 месяцев дорогостоящее лечение.

Хирургические методы лечения витилиго. В конце 50-х годов XX века впервые были опубликованы результаты хирургического лечения витилиго. Еще в 1947 году Н. Haxthausen использовал для замещения депигментированной кожи полнослойные лоскуты здоровой кожи. Казалось, что этот метод получит признание. Но в дальнейшем кроме отторжения аутотрансплантантов наблюдались и другие осложнения в виде рубцовых изменений, инфицирования, неравномерной пигментации, возникновение феномена Кёбнера. Поиск и разработка различных техник и модификаций продолжалась и следующим шагом была техника тонких эпидермальных лоскутов по методу Тирша. R. Falabella (1971) предложил использовать в качестве аутотрансплантанта тонкие покрышки эпидермального пузыря (эпидермальная трансплантация с эффектом всасывания). Доступными методами получения тонких эпидермальных лоскутов являются: формирование пузыря с помощью вакуумного экстрактора или жидкого азота. С одной стороны эти методики выполняются без особой сложности, с другой стороны они травматичны и оставляют после воздействия рубцовые изменения различной выраженности. Некоторые исследователи пересаживали пигментированные волосы в очаги депигментации, так как резервным источником аутологичных меланоцитов являются меланоциты волосяных фолликулов. В настоящее время, когда известны и разработаны методики, позволяющие проводить трансплантацию единичных волосяных фолликулов с пигментированным волосом, удается избежать рубцовых изменений как в донорской зоне, так и в очаге депигментации.

Продолжаются поиски возможных хирургических методов лечения витилиго с наименьшими осложнениями. Наблюдения показывают, что хирургические методы имеют самые высокие показатели эффективности по сравнению с другими, достигают 92% восстановления нормальной окраски кожи. Рекомендуют прибегать к хирургическим методам в случаях стабильного витилиго, включая сегментарное, вульгарное, генерализованное, акрофациальное, неподдающееся традиционным методам лечения. Оценивать стабильность процесса предлагается по следующим признакам:

1) отсутствие появления новых очагов депигментации или увеличения площади существующих очагов за период времени от года до 3 лет;

2) отсутствие феномена Кёбнера;

3) пробная трансплантация – золотой стандарт для определения стабильности процесса и эффективности лечения: тест считается положительным, если репигментация выходит за пределы аутотрансплантанта на 1 мм и более за период 3 месяца.

Однако в ряде случаев при положительном тесте не наблюдается стабильности процесса, поэтому вызывает сомнение его достоверность и универсальность.

Новым и перспективным направлением хирургического лечения является аутотрансплантация культивированных меланоцитов. При использовании «блистерной» трансплантации культуру меланоцитов, выращенных из собственных пигментных клеток пациента переносят на специальный носитель, после чего производится аппликация на предварительно мацерированный участок депигментированной кожи. А. Andreassi et al. (2001) отмечали восстановление нормальной окраски кожи в 40-100% случаев при использовании этой техники. Недостатками этого метода являются мацерация кожи, мраморная окраска участка, неравномерная репигментация пораженных участков. В этот же период другие ученые предложили наносить на предварительно подвергшуюся дермабразии депигментированную кожу суспензию культуры меланоцитов и показали высочайшую эффективность разработанной методики – репигментация наблюдалась в 84-100% случаев, особенно в сочетании с ПУВА-терапией для восстановления пигментации на больших площадях депигментации. Однако авторы предупреждают о возможности возникновения феномена Кёбнера. Для того, чтобы снизить риск его развития S.V. Mulekar et al. (2004) предложили применять преднизолон в дозе 0,5 мг/кг за 1 неделю до трансплантации и 1 после нее. Авторы подчеркивают, что иммуносупрессивное действие преднизолона не только предотвращает развитие феномена Кёбнера и реакцию отторжения, но имеет патогенетическое основание для его применения при витилиго.

До сих пор трансплантация суспензии культивированных меланоцитов и кератиноцитов в России не применялась, хотя именно этот хирургический метод является наиболее перспективным и эффективным. Суспензия, полученная после совместного культивирования кератиноцитов и меланоцитов, вводится в очаги депигментации. Преимущество подхода, включающего культивирование, заключается в том, что экспансия клеток in vitro позволяет значительно уменьшить площадь кожного лоскута, используемого для приготовления трансплантанта.

Есть еще некоторые варианты, облегчающие жизнь больного витилиго – это декоративная маскирующая косметика и микропигментация (татуаж). Сложность этих способов состоит в подборе необходимого тона пигмента, постоянно применять косметические средства, испытывать тревогу, когда заканчивается косметическое средство и искать, пробовать и испытывать на себе инновационные разработки в этой области. Микропигментация инвазивный метод введения пигмента, тон которого также бывает трудно подобрать. Кроме того, пигмент через какое-то время выцветает и появляется необходимость корректировать /дефектные участки.

Таким образом, изучая данные литературы, становится понятным, почему до сих пор нет четких алгоритмов лечения различных форм витилиго и многие из предлагаемых способов направлены лишь на устранение косметического дефекта, что существует большое количество вариантов лечения витилиго, многие из которых имеют серьезные ограничения для использования, высокий риск осложнений и побочных эффектов.

Несмотря на открывающиеся новые возможности изучения нарушенного пигментообразования, до сих пор не сформирован единый взгляд на причины и механизмы развития депигментации. Почему у одних больных на протяжении десятилетий существуют 1-2 стабильных очага депигментации, а у других на фоне видимого благополучия и хорошего самочувствия появляются свежие депигментированные участки.