Ученые выяснили, как вакцина БЦЖ способствует разрушению клеток рака мочевого пузыря

Используя модель животного, разработанную лабораторией развития рака и врождённого иммунитета при Фонде Шампалимо под руководством Риты Фиор – «аватары» рыбок данио – Майра Мартинес-Лопес (Mayra Martínez-López), которая сейчас работает в Университете Лас-Америкас (Universidad de las Américas) в Кито, Эквадор, и её коллеги изучали, как вакцина Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) воздействует на клетки рака мочевого пузыря на ранних этапах.

Результаты исследования, опубликованные в журнале «Disease Models & Mechanisms», показывают, что макрофаги – первая линия иммунных клеток, активируемых после инфекции – буквально побуждают раковые клетки совершить самоубийство, а затем быстро разъедают мёртвые раковые клетки.

Идея «аватаров» рыбок данио (zAvatars) – это экспериментальная, но очень многообещающая модель. Она заключается в том, чтобы взять опухолевые клетки у пациента с раком и ввести их в эмбрионы рыбок данио. Опухоли будут расти внутри эмбрионов, фактически превращая их в «аватары» конкретного пациента с раком. Различные варианты лечения, доступные для этого пациента, затем можно будет протестировать на zAvatars. Это позволит определить лучшее лечение для пациента в течение нескольких дней, а не недель или месяцев, которые потребовались бы при традиционном тестировании на мышах.

Тест был разработан и изучен на образцах пациентов с колоректальным раком

У Фиора возникла новая идея применения этой модели.

«Когда я присоединился к лаборатории Риты в качестве аспиранта (в 2019 году), – вспоминает Мартинес-Лопес, – мы обсуждали несколько проектов, которые я мог бы реализовать, и Рита упомянула, что вакцина БЦЖ используется у пациентов с раком мочевого пузыря».

Мартинес-Лопес вспомнила, как ей сделали прививку БЦЖ против туберкулёза, когда она была ребёнком в Южной Америке, и позже она работала над этим заболеванием. «Но я впервые услышала о вакцине против туберкулёза как о средстве лечения рака, – отмечает она. – И это сразу привлекло моё внимание».

История создания вакцины

Вакцина БЦЖ изначально была разработана для борьбы с туберкулёзом в 1920-х годах. Позднее, примерно в 1976 году, её начали использовать в качестве первой иммунотерапии при лечении рака.

Однако за несколько десятилетий до этого, в 1890-х годах, хирург Уильям Коли (), работавший в Нью-Йоркской больнице (ныне Weill Cornell Medical Center), уже проводил эксперименты с использованием смеси различных бактерий, получившей название «токсины Коли». Он применял их в качестве иммунотерапии при лечении рака.

Коли заметил, что у некоторых пациентов, у которых был диагностирован рак, после операции по удалению опухолей и заражения бактериальной инфекцией наступала «чудесная» ремиссия. Он предположил, что такие выздоровления были вызваны иммунным ответом пациентов на инфекцию.

Коли начал применять этот метод для лечения пациентов с саркомой и смог добиться нескольких случаев ремиссии рака. Однако в то время его метод был далёк от того, чтобы быть проверенным и безопасным, поэтому его исследования не получили дальнейшего развития.

В последние годы область иммунотерапии получила значительный импульс, предлагая новые и более надёжные способы укрепления иммунной системы для борьбы с раком.

«Иммунотерапия БЦЖ всё ещё используется эмпирически, — говорит Мартинес-Лопес. — Однако, поскольку она работает для многих людей, она стала золотым стандартом лечения. Удивительно, но это очень эффективная иммунотерапия даже по сравнению со многими современными иммунотерапевтическими методами».

Лечение заключается во введении вакцины БЦЖ непосредственно в мочевой пузырь. При успешном лечении 15-летняя выживаемость пациентов с ранними стадиями рака мочевого пузыря составляет от 60% до 70%. Однако в некоторых случаях опухоли не реагируют на лечение БЦЖ, и тогда приходится удалять весь мочевой пузырь.

До конца не было известно, как вакцина БЦЖ действует как иммуномодулятор при лечении опухолей мочевого пузыря. Исследователи предположили, что в этом процессе задействованы иммунные клетки, особенно макрофаги, которые находятся в мочевом пузыре.

Команда исследователей обнаружила, что происходит сразу после введения вакцины БЦЖ аватарам рыбок данио. Они использовали световую микроскопию и конфокальную визуализацию, чтобы увидеть взаимодействие макрофагов с опухолевыми клетками. Разрешение было на уровне одной клетки, а наблюдение велось в реальном времени.

Цветные видео, показывающие процесс, вызванный вакциной, помогли увидеть, как макрофаги активно рекрутируются в месте опухоли при инъекции БЦЖ. Они напрямую убивают клетки рака мочевого пузыря человека, вызывая клеточное самоубийство (апоптоз). Этот процесс зависит от вещества, называемого фактором некроза опухоли (TNF), который секретируется макрофагами и действует как мощная сигнальная молекула иммунной системы.

Также было показано, что когда макрофаги были истощены, противоопухолевые эффекты вакцины БЦЖ полностью блокировались. Это доказало, что макрофаги играют решающую роль в первоначальном противоопухолевом ответе.

«Майра увидела, что если вы введёте БЦЖ, то заметно увеличится количество макрофагов, которые попадают в опухоль», — говорит Рита Фиор (Rita Fior).

В присутствии БЦЖ иммунные клетки меняли цвет с красного на жёлтый, что означало, что они экспрессируют TNF.

Исследователи не только разгадали механизмы, участвующие в первых этапах противоопухолевого действия вакцины, но и продемонстрировали, что модель аватара рыбки данио является мощным доклиническим инструментом для открытия лекарств в онкологии.

Литература:
Macrophages directly kill bladder cancer cells through TNF signaling in an early response to BCG therapy, Disease Models & Mechanisms (2024). DOI: 10.1242/dmm.050693