90% лекарственных средств не проходят клинические испытания

На разработку одного препарата уходит 10-15 лет и около 1 миллиарда долларов. Несмотря на эти значительные вложения времени и денег, 90% лекарственных средств в клинических испытаниях терпят неудачу. То ли потому, что они неэффективны в лечении заболевания, на которое нацелены, то ли потому, что побочные эффекты слишком сильны, многие лекарственные средства не проходят стадию одобрения.

В течение последних 20 лет ученые изучали способы улучшения данного процесса. Исследователи считают, что, начиная с самых ранних стадий разработки и изменяя то, как исследователи отбирают потенциальных кандидатов на тестирование лекарственных средств, это может привести к повышению показателей успеха и, в конечном счете, к улучшению свойств лекарственных препаратов.

Как происходит разработка лекарственных средств?

За последние несколько десятилетий разработка лекарственных средств следовала так называемому классическому процессу. Исследователи начинают с поиска молекулярной мишени, вызывающей заболевание, — например, перепроизводимого белка, который, если его заблокировать, может остановить рост раковых клеток. Затем ученые изучают библиотеку химических соединений, чтобы найти потенциальных кандидатов на лекарственное средство, которые действуют на эту цель. Как только они точно определяют перспективное соединение, исследователи оптимизируют его в лабораторных условиях.

Оптимизация лекарственных средств в первую очередь фокусируется на двух аспектах препарата-кандидата. Во-первых, он должен блокировать молекулярную мишень, не затрагивая другие. Чтобы оптимизировать эффективность и специфичность, исследователи сосредотачиваются на взаимосвязи его структуры и активности, или на том, как химическая структура соединения определяет его активность в организме. Во-вторых, соединение должно быть способным всасываться и транспортироваться через кровь, чтобы воздействовать на намеченную цель в пораженных органах.

Как только препарат-кандидат соответствует критериям оптимизации, установленным исследователем, то переходит к тестированию эффективности и безопасности сначала на животных, а затем в клинических испытаниях на людях. Лекарства проходят ряд стадий разработки и тестирования, прежде чем их будут давать людям в ходе клинических испытаний.

Почему 90% клинических разработок лекарственных средств терпят неудачу?

Только 1 из 10 кандидатов на препарат успешно проходит клинические испытания и одобрение регулирующих органов. Анализ, проведенный в 2016 году, выявил четыре возможные причины такого низкого показателя успеха. Исследователи пришли к выводу, что от 40% до 50% неудач были вызваны недостаточной клинической эффективностью, что означает, что препарат не смог оказать желаемого эффекта на людей. Около 30% были вызваны токсичностью или побочными эффектами, а 10-15% — плохими фармакокинетическими свойствами или тем, насколько хорошо препарат всасывается и выводится из организма. Наконец, 10% неудач были связаны с отсутствием коммерческого интереса и плохим стратегическим планированием.

Такая высокая частота отказов поднимает вопрос о том, существуют ли другие аспекты разработки лекарственных средств, которые упускаются из виду. С одной стороны, сложно подтвердить, является ли выбранная молекулярная мишень наилучшим маркером для скрининга лекарственных средств. С другой стороны, вполне возможно, что текущий процесс оптимизации препаратов не привел к отбору лучших кандидатов для дальнейшего тестирования.

Кандидаты на лекарственные средства, которые проходят клинические испытания, должны достичь тонкого баланса, давая ровно столько препарата, чтобы он оказывал желаемое воздействие на организм, не причиняя вреда. Оптимизация способности препарата точно определять и решительно воздействовать на намеченную цель, безусловно, важна для того, насколько хорошо он способен соблюдать этот баланс. Но исследователи считают, что этому аспекту эффективности лекарственных средств придается чрезмерное значение. Оптимизация способности препарата достигать пораженных частей тела в достаточных количествах, избегая при этом здоровых частей тела — его воздействия на ткани и селективности — не менее важна.

Например, ученые могут потратить много лет, пытаясь оптимизировать эффективность и специфичность препаратов-кандидатов, чтобы они воздействовали на свои цели в очень низких концентрациях. Но это может быть за счет обеспечения того, чтобы достаточное количество препарата достигло нужных областей организма и не причиняло вреда здоровым тканям. Исследовательская группа считает, что этот несбалансированный процесс оптимизации может исказить отбор кандидатов на лекарственные средства и повлиять на то, как они в конечном итоге работают в клинических испытаниях.

Совершенствование процесса разработки лекарственных средств

За последние несколько десятилетий ученые разработали и внедрили множество успешных инструментов и стратегий совершенствования для каждого этапа процесса разработки лекарственных средств. К ним относятся высокопроизводительный скрининг, который использует роботов для автоматизации миллионов тестов в лаборатории, ускоряя процесс выявления потенциальных кандидатов; разработка лекарственных средств на основе искусственного интеллекта; новые подходы к прогнозированию и тестированию на токсичность; и более точный отбор пациентов в клинических испытаниях. Однако, несмотря на эти стратегии, показатель успеха по-прежнему не изменился.

Исследователи считают, что изучение новых стратегий, ориентированных на самые ранние стадии разработки лекарственных средств, когда отбираются потенциальные соединения, может повысить успех. Это можно было бы сделать с помощью новых технологий, таких как инструмент редактирования генов CRISPR, который может более точно подтвердить правильную молекулярную мишень, вызывающую заболевание, и действительно ли лекарство нацелено на нее.

И это также можно было бы сделать с помощью новой системы, которую исследовательская группа разработала, чтобы помочь лучше выработать стратегию, как сбалансировать множество факторов, которые создают оптимальный препарат. Новая система придает игнорируемому аспекту воздействия на ткани и селективности препарата такое же значение, как его эффективности и специфичности. Это означает, что способность препарата достигать пораженных частей тела на адекватных уровнях будет оптимизирована так же, как и то, насколько точно он способен воздействовать на свою цель. Для этого система группирует лекарства по четырем классам на основе этих двух аспектов, а также рекомендуемой дозировки. Для разных классов потребуются разные стратегии оптимизации, прежде чем препарат перейдет к дальнейшему тестированию.

Например, кандидат на препарат класса I будет обладать высокой эффективностью/специфичностью, а также высоким воздействием на ткани /селективностью. Это означает, что ему потребуется низкая доза, чтобы максимизировать его эффективность и безопасность, и он будет наиболее желательным кандидатом для продвижения вперед. С другой стороны, кандидат на препарат класса IV будет обладать низкой эффективностью /специфичностью, а также низким воздействием на ткани / селективностью. Это означает, что он обладает недостаточной эффективностью и высокой токсичностью, поэтому дальнейшие испытания следует прекратить.

Лекарственные препараты — кандидаты класса II обладают высокой специфичностью /эффективностью и низким воздействием на ткани /селективностью, что требует высокой дозы для достижения адекватной эффективности, но может иметь неуправляемую токсичность. Эти кандидаты потребовали бы более тщательной оценки, прежде чем двигаться дальше.

Наконец, лекарственные препараты — кандидаты класса III обладают относительно низкой специфичностью /эффективностью, но высоким воздействием на ткани / селективностью, что может потребовать низкой или средней дозы для достижения адекватной эффективности при контролируемой токсичности. Эти кандидаты могут иметь высокий показатель клинического успеха, но их часто упускают из виду.

Достижение стадии клинических испытаний препарата-кандидата имеет большое значение для любой фармацевтической компании или академического учреждения, разрабатывающего новые лекарства. Разочаровывает, когда годы усилий и ресурсов, потраченных на то, чтобы предложить пациентам препарат-кандидат, так часто приводят к неудаче.

Совершенствование процесса оптимизации и отбора лекарств может значительно повысить успешность данного кандидата. Хотя природа разработки лекарств, возможно, не позволяет легко достичь 90% успеха, даже умеренные улучшения могут значительно снизить затраты и время, необходимые для поиска лекарства от многих заболеваний человека.

Научная статья по теме: Тестирование лекарственных препаратов поможет облегчить компьютерная почка.

Перед применением советов и рекомендаций, изложенных на сайте «Medical Insider», обязательно проконсультируйтесь с врачом!

  telegram    

Учредитель сетевого издания (Medical Insider), главный редактор, автор статей.

Врач ультразвуковой диагностики в СЗЦДМ, травматолог-ортопед, г. Санкт-Петербург

E-mail для связи - [email protected]