Ингибиторы янус-киназы в лечении язвенного колита

Ингибиторы янус-киназы (JAK) — это пероральные препараты, которые могут уменьшить гиперактивный иммунный ответ, связанный с язвенным колитом.

Язвенный колит — это тип воспалительного заболевания кишечника, которое вызывает хроническое воспаление и язвы на внутренней оболочке толстой кишки. Врачи точно не знают, что вызывает это состояние, но полагают, что гиперактивная иммунная реакция может сыграть свою роль. Для лечения язвенного колита доступно несколько видов лекарственных средств, включая ингибиторы янус-киназы. Ингибиторы янус-киназы — это тип пероральных препаратов, которые помогают блокировать воспаление. 

Были одобрены два ингибитора янус-киназы для лечения язвенного колита: тофацитиниб и упадацитиниб. Исследователи также изучают другие ингибиторы янус-киназы, в том числе:

• пефицитиниб, который одобрен для лечения ревматоидного артрита 
• филготиниб, который еще не одобрили ни для какого состояния

Как работают ингибиторы янус-киназы?

Ингибиторы янус-киназы — это пероральные низкомолекулярные препараты, которые блокируют действие ферментов, помогающих стимулировать воспаление в иммунной системе.

Ученые выделили четыре типа янус-киназы:

• JAK1
• JAK2
• JAK3
• тирозинкиназа 2 (TK2)

Эти ферменты активируют белки, которые передают сигналы от одной части иммунной системы к другой. Блокирование действия этих ферментов помогает подавить определенные иммунные реакции, которые вызывают воспаление.

«В отличие от некоторых наших направленных моноклональных антител, которые поражают одну или две мишени, это поражает много мишеней. Так что, несмотря на то, что это небольшая молекула и она пероральна, что удобно, на самом деле это мощный иммунодепрессант», — утверждает доктор Анджали Моне (Anjali Mone).

Кто должен применять ингибиторы янус-киназы?

Эксперты одобрили тофацитиниб и упадацитиниб для лечения язвенного колита средней и тяжелой степени. Тем не менее, врач может назначить другой тип лекарственных средств, прежде чем назначать ингибитор янус-киназы при этом заболевании.

В своих рекомендациях 2020 года исследователи рекомендовали инфликсимаб или ведолизумаб в качестве первой линии лечения язвенного колита средней и тяжелой степени. Оба этих препарата являются биологическими препаратами, которые относятся к другому классу лекарственных средств, чем ингибиторы янус-киназы.

Если у человека нет адекватного ответа на лечение биологическими препаратами, врач может назначить другие препараты, такие как пефицитиниб или филготиниб. Врач может также назначить пефицитиниб или филготиниб тем, у кого имеется ревматоидный и псориатический артрит. Однако ингибиторы янус-киназы могут быть подходящим вариантом лечения не для всех людей с язвенным колитом.

«Я бы не рекомендовал его беременным или женщинам, которые кормят грудью», — заявил доктор Моне. «Я бы с осторожностью относился к пациентам с тромбозами в анамнезе или проблемами с сердцем. Я бы также избегал назначать его пациентам с активной злокачественной опухолью».

Прежде чем принимать ингибиторы янус-киназы, необходимо убедиться, что врач осведомлен о любых других имеющихся у пациентов заболеваниях, в частности:

• инфекция
• заболевание печени 
• заболевание почек

Потенциальные преимущества приема ингибиторов янус-киназы

У людей с язвенным колитом гиперактивный иммунный ответ может привести к тому, что иммунная система начинает атаковать здоровые ткани толстой кишки. Цитокины играют определенную роль в этом процессе. Эти белки присоединяются к рецепторам на пути янус-киназы-преобразователя сигнала и активатора транскрипции (янус-киназы-STAT). Это запускает иммунный ответ и может вызвать воспаление, связанное с рядом аутоиммунных и воспалительных состояний.

Ингибиторы янус-киназы блокируют присоединение цитокинов к рецепторам в пути янус-киназы-STAT. Это уменьшает воспаление, которое вырабатывает иммунная система. Ингибиторы янус-киназы являются одним из методов лечения состояний, связанных с гиперактивным иммунным ответом.

Исследования показали, что ингибиторы янус-киназы помогают уменьшить воспаление и облегчить симптомы при язвенном колите. Для некоторых людей они могут обеспечить более эффективное лечение, чем биологические препараты. В клиническом исследовании 2012 года 194 человека с язвенным колитом средней и тяжелой степени получали Тофацитиниб или плацебо два раза в день в течение 8 недель. Клиническая ремиссия наступила у:

• 33% людей, получавших 3-миллиграммовые дозы Тофацитиниб
• 48% людей, получавших дозы Тофацитиниб в дозе 10 мг
• 41% людей, получавших дозы Тофацитиниб в дозе 15 мг
• 10% людей, получавших плацебо

Клиническая ремиссия означает, что симптомы полностью или почти полностью исчезли. Серия трех клинических испытаний также показала, что Тофацитиниб эффективен в индукции и поддержании ремиссии при язвенном колите. В двух из этих исследований участники с язвенным колитом получали дозы Тофацитиниб по 10 мг или плацебо два раза в день. Через 8 недель наступила ремиссия у:

•  16,6 — 18,5% людей, получавших Тофацитиниб
•  3,6% — 8,2% людей, получавших плацебо

В третьем исследовании ученые набрали людей, у которых уже была ремиссия. Эти участники получали дозы Тофацитиниб по 5 или 10 мг или плацебо два раза в день. Через 52 недели:

• 34,3% людей, получавших дозы Тофацитиниб в дозе 5 мг, все еще находились в стадии ремиссии
• 40,6% людей, получавших Тофацитиниб в дозе 10 мг, находились в стадии ремиссии
• 11,1% людей, получавших плацебо, находились в стадии ремиссии

Последующее исследование показало, что у людей, получавших Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в день, симптомы уменьшились в течение 3 дней после начала лечения.

В клиническом исследовании 2-й фазы 250 человек с язвенным колитом средней и тяжелой степени получали Упадацитиниб или плацебо один раз в день. Через 8 недель клиническая ремиссия наступила у:

• 8,5% людей, получавших 7,5 мг Упадацитиниба
• 14,3% людей, получавших 15 мг Упадацитиниба
• 13,5% людей, получавших 30 мг Упадацитиниба
• 19,6% людей, получавших 45 мг Упадацитиниба
• 0% людей, получавших плацебо

Два клинических испытания 3-й фазы показали, что 8 недель лечения ежедневными дозами Упадацитиниба в дозе 45 мг вызвали клиническую ремиссию у 26,1% и 33,5% людей. В обоих исследованиях менее 5% людей, получавших плацебо, испытали ремиссию.

Другие типы ингибиторов янус-киназы также показали перспективность для лечения язвенного колита. Исследования продолжаются, чтобы подтвердить безопасность и эффективность этих препаратов. Необходимы дополнительные исследования, чтобы узнать, как различные ингибиторы янус-киназы сравниваются друг с другом и с другими подходами к лечению.

Потенциальные риски приема ингибиторов янус-киназы

Исследования показали, что ингибиторы янус-киназы, как правило, безопасны для людей с язвенным колитом, однако сопряжены с риском побочных эффектов. Если человек считает, что может иметь побочные эффекты от ингибитора янус-киназы или другого лекарственного средства, ему следует проконсультироваться с лечащим врачом. Врачи могут назначить регулярные лабораторные анализы, чтобы проверить наличие признаков побочных эффектов от ингибиторов янус-киназы.

Инфекции

Ингибиторы янус-киназы подавляют иммунную систему, что может увеличить риск развития инфекций, таких как:

• опоясывающий герпес, также известный как опоясывающий лишай
• инфекции верхних дыхательных путей
• некоторые грибковые инфекции

Вирус ветряной оспы вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай. В ходе 3-й фазы клинических испытаний у 19 человек, получавших Тофацитиниб, развилась инфекция опоясывающего герпеса по сравнению с одним человеком, получившим плацебо.

В клиническом исследовании 2 фазы с участием 250 человек с язвенным колитом у одного человека, получавшего Упадацитиниб, развилась инфекция опоясывающего герпеса. Инфекция опоясывающего герпеса чаще встречается у пожилых людей. В связи с этим врачи могут посоветовать людям старше 50 лет сделать прививку от опоясывающего герпеса. В редких случаях у людей, принимающих ингибиторы янус-киназы, развиваются серьезные и потенциально опасные для жизни инфекции. Риск серьезных инфекций может быть выше у людей, которые также принимают кортикостероиды, метотрексат или другие лекарства, подавляющие иммунную систему.

Здоровье сердечно-сосудистой системы

Ингибиторы янус-киназы могут повышать уровень холестерина в крови, включая липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). 

«Обычно уровень липидов повышается в первый месяц, а затем стабилизируется», — утверждает доктор Моне, «и у большинства молодых пациентов с этим проблем нет».

Некоторые исследования также связывают ингибиторы янус-киназы с повышенным риском образования тромбов и сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее, обзор безопасности 2020 года показал, что риск сердечно-сосудистых событий не значительно выше среди людей с аутоиммунными заболеваниями, которые принимают ингибиторы янус-киназы. Необходимы дополнительные исследования для изучения влияния ингибиторов янус-киназы на сердечно-сосудистое здоровье у людей с язвенным колитом.

Людям, у которых в анамнезе были тромбозы или заболевания сердца, следует проконсультироваться с врачом о рисках приема ингибиторов янус-киназы, включая тофацитиниб и упадацитиниб. Люди, принимающие ингибиторы янус-киназы, должны обратиться за неотложной медицинской помощью, если они отмечают симптомы образования тромбоза. Они могут включать:

• внезапная одышка
• боль в груди, которая усиливается при дыхании
• отек руки или ноги, который может сопровождаться болезненностью 

Другие потенциальные побочные эффекты ингибиторов янус-киназы включают:

• сыпь
• диарея
• головные боли
• скованность суставов
• вздутие живота и газы
• усталость
• головокружение
• увеличение веса

Исследователи сообщили об определенных типах рака у людей, которые принимают ингибиторы янус-киназы. Однако обзор 2020 года показал, что риск развития рака не был значительно выше у людей, принимающих это лекарство. Необходимы дополнительные исследования. Имеются ограниченные данные о рисках применения ингибиторов янус-киназы для беременных или кормящих грудью женщин.

Как принимать ингибиторы янус-киназы?

Ингибиторы янус-киназы — это пероральные препараты, которые люди принимают внутрь. Стандартная доза Кселянца составляет 10 мг два раза в день в течение не менее 8 недель, чтобы вызвать ремиссию. Однако в некоторых случаях врач может назначить более низкую дозировку. Если человек находится в состоянии ремиссии, врач уменьшит назначенную дозу.

Статья по теме: язвенный колит и молоко: что нужно знать.