Ученые определяет новую мишень для препаратов в лечении жировой болезни печени

Согласно исследованию, опубликованному в научном журнале eLife, ученые нашли потенциальную новую лекарственную мишень для лечения неизлечимой жировой болезни печени у людей.

Полученные при биопсии печени мышей и человека результаты позволяют предположить, что воздействие на определенный рецептор может помочь защитить от накопления жира, остановив развитие или прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Что такое НАЖБП?

НАЖБП — это бессимптомное заболевание, при котором жир накапливается в печени. Оно поражает около 25% населения мира и, если его не лечить, составляет примерно 85% всех хронических неинфекционных заболеваний, таких как диабет 2 типа, болезни сердца и хронические заболевания почек. НАЖБП также может привести к состоянию, называемому неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), рубцеванию ткани в печени (циррозу) и потенциально раку печени. Это состояние вызвано нарушениями липидного обмена, чрезмерно калорийным или неправильным питанием, воспалением, вирусной инфекцией или повреждением печени.

«Увеличение физической активности и снижение калорийности могут помочь справиться с НАЖБП, но такие изменения образа жизни эффективны только на ранних стадиях», — объясняет автор исследования Мэнъяо Ву (Mengyao Wu) из Университета Гуанчжоу (Guangzhou University), Гуанг-Дун, Китай. «Не существует лекарственных препаратов, способных обратить вспять избыточное накопление жира в печени после развития НАСГ. Поэтому нам срочно необходимо разгадать механизмы НАЖБП, чтобы найти цели для разработки диагностических тестов и экономически эффективных методов лечения».

Материалы и методы исследования 

Вонг с соавторами сосредоточили свое внимание на молекуле, обнаруживаемой в больших количествах в печени, — рецепторе, связанном с G-белком (Adgrf1), который был впервые идентифицирован в 2002 году. Как член семейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), он принадлежит к самому большому и разнообразному семейству рецепторов на клеточной поверхности, многие из которых являются ключевыми мишенями для одобренных лекарственных препаратов. Хотя было показано, что некоторые другие GCPR играют роль в НАЖБП, они обнаруживаются не только в клетках печени и могут вызывать побочные эффекты в других основных органах. Напротив, Adgrf1 обнаруживается преимущественно в печени, но его функцию в этом органе еще предстоит определить.

В этом исследовании Вонг с соавторами впервые изучили влияние диеты с высоким содержанием жиров на уровни Adgrf1 в печени мышей. 

Результаты исследования

Ученые обнаружили, что уровни Adgrf1 резко снизились в клетках печени мышей после диеты с высоким содержанием жиров, что может быть новым маркером НАЖБП.

Затем ученые изучили влияние изменения уровня Adgrf1 на метаболизм в клетках печени. Сверхэкспрессия Adgrf1 не оказывала существенного влияния на массу тела, уровень глюкозы натощак, уровень инсулина натощак или резистентность к инсулину у худощавых субъектов. Но когда уровни Adgrf1 не снижались после диеты с высоким содержанием жиров, у мышей проявлялись признаки диабета — более высокие уровни глюкозы и инсулина натощак, а также резистентность к инсулину.

Чтобы убедиться, что эти изменения были вызваны Adgrf1, команда ученых использовала подход генной терапии, чтобы заблокировать Adgrf1 у мышей с ожирением. У мышей с ожирением и жировой болезнью печени подавление Adgrf1 улучшало уровень глюкозы натощак и чувствительность к инсулину. Более того, блокирование Adgrf1 также уменьшало накопление липидов в клетках печени, хотя уровень циркулирующего жира в крови оставался высоким. Лечение, подавляющее Adgrf1, также снижало уровни ферментов печени, которые являются известными маркерами повреждения печени.

Чтобы выяснить, как Adgrf1 оказывает этот эффект, ученые провели секвенирование РНК на образцах печени мышей, чтобы посмотреть на изменения в экспрессии генов. Это выявило изменения в ферменте под названием стеароил-коА-десатураза 1 (Scd1), ключевом ферменте, стимулирующем жир, который, как известно, играет роль в НАЖБП, заболеваниях системы кровообращения и диабете. Их результаты показали, что Adgrf1 также играет роль в синтезе жира.

Затем ученые проверили актуальность своих результатов на мышах для людей, используя общедоступный набор данных об экспрессии генов для образцов биопсии печени пациентов с разной степенью прогрессирования заболевания — от здоровой печени до НАЖБП. У здоровых (без НАЖБП) людей с ожирением экспрессия Adgrf1 была ниже, чем у здоровых людей без избыточного веса, но, что удивительно, у людей с НАЖБП и ожирением экспрессия Adgrf1 была сходной с худощавыми людьми без НАЖБП. Дальнейший анализ показал, что этот неожиданный результат был вызван воспалением печени у людей с НАЖБП, которое повышает уровень Adgrf1. Ученые также обнаружили, что уровни Adgrf1 были выше в биоптатах пациентов с тяжелой жировой болезнью печени (стеатоз), чем у пациентов с менее тяжелой НАЖБП.

В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что снижение экспрессии Adgrf1 потенциально может служить защитным механизмом, предотвращающим избыточное накопление жира в печени у людей с ожирением.

«Мы обнаружили доказательства новой роли Adgrf1 в регуляции метаболизма жиров в печени», — заключает автор исследования Чи-Минг Вонг (Chi-Ming Wong), научный сотрудник Гонконгского политехнического университета (Hong Kong Polytechnic University), Гонконг, Китай. «Результаты нашего исследования открывают путь для дальнейших исследований безопасности и эффективности нацеливания на Adgrf1 для лечения людей с жировой болезнью печени. Если они подтвердятся, то это может обеспечить новый терапевтический подход для пациентов».

Авторы другого исследования подчеркивают важность раннего скрининга ближайших родственников пациентов с НАЖБП