Синдром Санфилиппо: причины, симптомы, лечение и прогноз

Синдром Санфилиппо, или мукополисахаридоз III типа (МПС III), является редким нейродегенеративным заболеванием, симптомы которого впервые появляются в раннем детстве. 

Существует четыре подтипа синдрома Санфилиппо: A, B, C и D. Каждый подтип является результатом дефицита определенного фермента. Подтип определяет как тяжесть, так и распространенность заболевания. Симптомы могут быть различны, но обычно усиливаются по мере взросления ребенка.

В этой статье мы обсудим причины, симптомы, диагностику, лечение и прогнозы при синдроме Санфилиппо.

Определение

Синдром Санфилиппо – прогрессирующее заболевание, которое в первую очередь поражает центральную нервную систему. Примерно 1 из 70 000 детей рождается с этим заболеванием, но симптомы обычно не проявляются до третьего года жизни или после него.

Тип А является наиболее распространенным и наиболее тяжелым подтипом заболевания. Следующим наиболее распространенным подтипом является тип B, хотя некоторые страны Южной Европы сообщают о большем количестве случаев заболевания типом B, чем типом A. Между тем, типы C и D являются самыми редкими, представляя примерно 1 из 1,5 миллионов и 1 из 1 миллиона случаев, соответственно.

Все четыре подтипа синдрома Санфилиппо связаны с поражением центральной нервной системы. У людей с этим заболеванием отсутствует или неправильно функционирует версия ключевого фермента, необходимого для расщепления длинных цепочек молекул сахара, называемых мукополисахаридами или гликозаминогликанами (GAGS). Без этого фермента молекулы накапливаются в организме. Его накопление приводит к серьезному повреждению головного мозга и регрессу в развитии.

У синдрома Санфилиппо высокий уровень смертности, который варьируется в зависимости от подтипа. В исследовании 2017 года указывается, что средний возраст смертности для людей с МПС III типа А составляет 11-19 лет. Люди с типом В или С имеют более высокую продолжительность жизни, которая обычно составляет от 11 до 34 лет. В исследование не включался тип D, но люди с этой вариацией, скорее всего, также доживут до подросткового возраста или ранней зрелости.

В среднем продолжительность жизни человека с синдромом Санфилиппо составляет 2-3 десятилетия. Тем не менее, продолжительность жизни людей с типом А значительно увеличилась за последние несколько десятилетий. Недостаточно исследований по другим подтипам, чтобы определить какие-либо заметные изменения.

Причина синдрома Санфилиппо

Все четыре подтипа синдрома Санфилиппо являются результатом генетической мутации или дефицита, которые не позволяют организму расщеплять гепарансульфат. Гепарансульфат представляет собой сложную молекулу сахара, которая входит в семейство GAG. Организм создает длинные цепочки GAG и разрушает их с помощью метаболических процессов, помогая:

• росту клеток
• клеточной сигнализации
• заживлению ран
• росту соединительной ткани
• восстановлению и росту хрящей
• строительству нервной ткани
• свертыванию крови

Когда в организме нет необходимого фермента, гепарансульфат накапливается, а не разрушается. Это накопление может затем привести к:

• задержке нервного развития
• неврологическому ухудшению
• повреждению органов
• нарушениям роста
• поведенческим изменениям

Каждый из четырех подтипов синдрома Санфилиппо обусловлен дефицитом или мутацией одного из четырех основных ферментов, необходимых организму для расщепления гепарансульфата. Каждый подтип характеризуется определенным недостатком или отсутствием следующих генов:

• Ген SGSH, в МПС IIIA
• Ген НАГЛУ, в МПС IIIB
• Ген HGSNAT, в МПС IIIC
• Ген GNS, в МПС IIID

Генетика играет важную роль в синдроме Санфилиппо, который является аутосомно-рецессивным заболеванием.

Симптомы синдрома Санфилиппо

Хотя у детей, рожденных с синдромом Санфилиппо, симптомы редко проявляются до тех пор, пока им не исполнится 2-6 лет, ранние симптомы заболевания могут включать:

• задержки в развитии или речи
• поведенческие проблемы, такие как гиперактивность или компульсивные расстройства
• трудности со сном
• хроническую диарею
• ригидность суставов
• проблемы с подвижностью, которые могут вызвать трудности при ходьбе
• больший, чем обычно, размер головы или характерные черты лица, такие как густые брови

Симптомы могут усиливаться по мере взросления ребенка, хотя скорость прогрессирования варьируется. Существует три основных этапа, при которых возникают проблемы с развитием у людей с синдромом Санфилиппо. 

• Этап 1: С 1-4 лет у ребенка могут наблюдаться незначительные задержки в когнитивном развитии. У них также могут быть частые инфекции ЛОР органов или диарея.
• Этап 2: В возрасте от 3 до 5 лет у ребенка могут проявляться проблемы с поведением, сном или снижение когнитивного развития. Этот этап длится до 10 лет.
• Этап 3: Наконец, ребенок может начать регрессировать, когда дело доходит до когнитивных функций и базовых двигательных навыков. В большинстве случаев дети теряют свои языковые навыки до того, как они теряют способность ходить или самостоятельно питаться. На 3-м этапе ребенок также имеет другие физические симптомы, такие как затрудненное дыхание или судороги.

Диагностика 

Ранняя диагностика синдрома Санфилиппо имеет решающее значение для обеспечения того, чтобы ребенок получал необходимую ему поддержку. В дополнение к стандартному физическому осмотру, существует несколько эффективных способов диагностики заболевания, в том числе:

• анализ мочи анализ
• крови
• генетическое тестирование
• дополнительный скрининг новорожденных

Анализ мочи на МПС – это тест, специально разработанный для определения количества GAG и определенных молекул, таких как гепарансульфат, кератансульфат и дерматансульфат, в организме.

Если результаты анализа мочи окажутся положительными, врач может провести анализ крови на ферменты, чтобы подтвердить полученные результаты. Этот тест может определить, отсутствует ли один из ферментов, которые организм использует для расщепления гепарансульфата.

Другой диагностический метод – генетическое тестирование, для которого требуется образец крови или слюны. Генетическое тестирование проверяет наличие врожденных аномалий, и известных мутаций в генах, связанных с синдромом Санфилиппо.

Некоторые родители или опекуны могут выбрать дополнительный скрининг для новорожденных в возрасте до 1 года. Хотя этот скрининг не является официальной частью программы общественного здравоохранения по скринингу новорожденных, он может помочь выявить МПС IIIA.

Лечение

В настоящее время нет излечения от синдрома Санфилиппо. Тем не менее, ученые изучат стволовые клетки  в качестве лечения и проведут клинические испытания с использованием животных и клеточных моделей. Проводимые клинические испытания:

• заместительная ферментная терапия (ЗФТ)
• генная терапия
• субстрат-редуцирующая терапия (СРТ)

Генная терапия и ЗФТ в настоящее время являются наиболее перспективными методами лечения данного заболевания. Например, еженедельное внутривенное введение ЗФТ может помочь стабилизировать состояние. Хотя по-прежнему необходимы дополнительные исследования на людях, многие из этих методов лечения действительно помогают при других формах МПС и нейродегенеративных заболеваниях. Они также могут помочь облегчить некоторые симптомы МПС III и улучшить качество жизни человека.

Прогноз при синдроме Санфилиппо

Синдром Санфилиппо – это тяжелое состояние, которое обычно приводит к сокращению продолжительности жизни. В среднем продолжительность жизни человека с синдромом Санфилиппо составляет 2-3 десятилетия.

С помощью продолжающихся исследований, дополнительных клинических испытаний и финансовой помощи со стороны правительства или фармацевтических компаний, возможно, удастся разработать более эффективное лечение для людей с этим заболеванием. В то же время раннее лечение может помочь справиться с некоторыми из симптомов и улучшить качество жизни человека.

Заключение

Синдром Санфилиппо, или МПС III, является смертельным заболеванием, которое поражает нервную систему и неврологическое развитие человека. Это результат мутации, приводящей к дефициту одного из ферментов, необходимых для расщепления гепарансульфата. Люди с семейным анамнезом синдрома Санфилиппо имеют большую вероятность развития данного заболевания.

Существует несколько типов синдрома Санфилиппо, но наиболее распространенными типами являются МПС IIIA и МПС IIIB. Ранние симптомы зачастую протекают легко, однако серьезные симптомы начинают проявляться по мере взросления ребенка. Эти симптомы включают расстройства поведения, проблемы с развитием и потерю подвижности.

Для людей с синдромом Санфилиппо доступно несколько методов лечения, начиная от заместительной ферментной терапии и заканчивая генной терапией. Эти методы лечения могут помочь справиться с симптомами или облегчить их, чтобы улучшить качество жизни человека. Хотя были проведены некоторые клинические испытания, в настоящее время нет излечения от данного заболевания.

Научная статья по теме: Редкие генетические заболевания можно диагностировать с помощью искусственного интеллекта.