ДНК может быть повреждена токсинами, радиацией или даже нормальным клеточным делением, но человеческие клетки должны постоянно исправлять разрывы ДНК, чтобы выжить. В клетках, которые не могут эффективно восстанавливать ДНК, могут происходить изменения (мутации), приводящие к раку.
Большинство клеток полагаются на систему, называемую гомологичной рекомбинацией (ГР), которая использует белки, называемые BRCA1 и BRCA2, для точной репарации ДНК. Однако у тех, кто родился с неисправным геном BRCA, часто развивается рак молочной железы и яичников, а недавно было обнаружено, что мутации BRCA и связанные с ними нарушениями с ГР возникают также при раке поджелудочной железы и простаты.
По этой причине выявление пациентов с раком с дефицитом ГР стало приоритетом в этой области, отчасти потому, что такие раковые клетки уязвимы для таргетной терапии, которая разрушает их ДНК. Чтобы найти пациентов с дефицитом ГР, стандартные лабораторные тесты ищут «рубцы» в ДНК раковых клеток, которые появляются, когда вместо ГР используются небрежные резервные процессы восстановления для создания определенных моделей мутаций.
В то время как точное выявление «рубцов» обеспечивает более индивидуальное лечение, исследователи были озадачены «тонкостью рубцов», обнаруживаемых при раке с дефицитом ГР. Такие «рубцы» создают очень маленькие опечатки в коде (последовательности) ДНК, невидимые под микроскопом. Однако клетки с дефицитом ГР демонстрируют значительные структурные перестройки в гораздо более крупных структурах ДНК, называемых хромосомами, которые видны под микроскопом.
Чтобы разрешить этот парадокс, Марчин Имелиньски (Marcin Imieliński), профессор в онкологическом центре Перлмуттера при Нью-Йоркском университете Лангоне (NYU Langone Health’s Perlmutter Cancer Center), и Саймон Пауэлл (Simon Powell) из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) применили методы «геномного графа», разработанные в лаборатории Имелиньски и позволяющие обнаруживать массивные структурные изменения, которые перестраивают, копируют и удаляют огромные участки хромосом.
В исследовании, опубликованном в научном журнале Nature, также проанализированы молекулы ДНК в сто раз длиннее, чем те, которые обычно измеряются при анализе рака.
Применяя эти методы, исследовательская группа определила «реципрокные пары», новый тип «рубца», наблюдаемый при дефиците ГР. Проанализировав тысячи раковых геномов, исследовательская группа показала, что при сбое ГР реципрокные парные шрамы создают специфические хромосомные изменения, видимые под микроскопом, которые лучше объясняют биологию клеток с дефицитом ГР.
«Длинные молекулы говорят нам, что эти рубцы возникают в результате двух резервных механизмов восстановления — независимого от гомологии перезапуска репликации и отжига одиночных цепей — которые могут поддерживать жизнь раковых клеток с дефицитом ГР», — считает Имелиньски. «Блокировка этих механизмов может представлять собой новые способы лечения этих видов рака».
Авторы исследования отмечают, что их новые методы требуют использования технологии, называемой секвенированием всего генома (СВГ), но затраты на СВГ снижаются. Ученые надеются, что вскоре может оказаться практичным использовать их подход для поиска большего количества пациентов с дефицитом ГР и подбора для них таргетной терапии.
Статья по теме: Больше, чем просто синдром дефицита репарации ДНК.
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
