За последние четыре года возбудитель коронавирусной болезни (COVID-19), SARS-CoV-2, заразил более 770 миллионов человек и стал причиной более 6,9 миллионов смертей во всем мире. Серьезное воздействие SARS-CoV-2 часто объясняется его способностью подавлять реакцию интерферона (IFN), одновременно индуцируя выработку различных цитокинов.
Это двойное действие напрямую приводит к цитокиновому шторму — критическому фактору, способствующему смертности пациентов с COVID-19. Однако точные механизмы, посредством которых SARS-CoV-2 инициирует этот цитокиновый шторм, остаются неясными.
Чтобы ответить на этот вопрос, исследовательская группа под руководством профессора Сюэ Юаньчао (Xue Yuanchao) из Института биофизики Китайской академии наук (Institute of Biophysics of the Chinese Academy of Sciences) вместе со своими коллегами профилировала взаимодействия РНК SARS-CoV-2 с РНК хозяина.
Это исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell, впервые раскрывает молекулярные тонкости того, как РНК SARS-CoV-2 взаимодействует с мРНК хозяина и стабилизирует ее, что в конечном итоге вызывает цитокиновый шторм.
Используя современную технологию RIC-seq, исследователи тщательно картировали взаимодействия РНК SARS-CoV-2 с РНК хозяина в инфицированных клетках и тканях легких, полученных от двух умерших пациентов с COVID-19. С помощью масс-спектрометрического анализа выпадения РНК они обнаружили, что РНК SARS-CoV-2 образует пары оснований с 3′ UTR мРНК хозяина и рекрутирует РНК-связывающий белок YBX3 для стабилизации мРНК хозяина в клетках A549-ACE2 и Vero. Важно отметить, что вмешательство во взаимодействие РНК SARS-CoV-2 с РНК хозяина или нокдаун YBX3 значительно снижали стабильность мРНК хозяина и препятствовали репликации SARS-CoV–2.
Среди стабилизированных мРНК хозяина NFKBIZ оказался ключевым фактором, способствующим выработке цитокинов и подавлению ответов IFN, что потенциально способствует цитокиновому шторму. Подавление NFKBIZ приводило к значительному снижению уровней экспрессии провоспалительных факторов, таких как IL-6, IL-8 и CXCL2, в то время как уровни IFNS I/III типа, включая IFNB1, IFNL1 и IFNL2, повышались. Эти данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 может индуцировать цитокиновую бурю с помощью стабилизированных мРНК хозяина, при этом NFKBIZ играет в этом ключевую роль.
Это исследование не только проливает свет на регуляторную роль взаимодействий РНК в иммунопатогенезе РНК-вирусов, таких как SARS-CoV-2, но также способствует разработке новых стратегий борьбы с COVID-19.
Результаты исследования открывают новые возможности для целенаправленных вмешательств, направленных на разрушение конкретных молекулярных механизмов, ответственных за цитокиновый шторм, связанный с тяжелыми случаями COVID-19.
Авторы другого исследования разработали новый метод профилактики тромбообразования, связанного с COVID-19.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
