Используя новые генетические инструменты для изучения статинов в клетках человека и мышей, исследователи из Стэнфордской школы медицины (Stanford School of Medicine) выяснили, как препараты, снижающие уровень холестерина, защищают клетки, выстилающие кровеносные сосуды.
Полученные данные позволяют по-новому взглянуть на необычайно широкий спектр преимуществ статинов при состояниях от атеросклероза до диабета, которые уже давно наблюдаются в клинике.
«Исследование дает нам понимание на очень глубоком механистическом уровне, почему статины оказывают такой положительный эффект помимо снижения ЛПНП», — комментирует профессор Джозеф Ву (Joseph Wu), имея в виду липопротеины низкой плотности, или «плохой» холестерин. «Учитывая, сколько людей принимают статины, я думаю, последствия этого довольно серьезные».
Статины
Статины — самые назначаемые лекарственные препараты, их принимают миллионы людей во всем мире. Разработанные в 1980-х годах из соединений, обнаруженных в плесени и грибках, статины нацелены на фермент, который регулирует выработку холестерина в печени. Но клинические испытания показали, что они, помимо своей способности снижать уровень холестерина, защищают от сердечно-сосудистых заболеваний.
Например, пациенты с сердечной недостаточностью, принимающие статины, с меньшей вероятностью перенесут повторный сердечный приступ. Также было показано, что они предотвращают закупорку артерий, уменьшают воспаление и даже снижают риск развития рака. Тем не менее, эти основные механизмы плохо изучены.
«Статины были изобретены для снижения уровня холестерина путем воздействия на печень. Но мы не знали их мишеней или путей в сердечно-сосудистой системе», — сказал соавтор исследования Чун Лю (Chun Liu) из Стэнфордского института сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследование опубликовано в научном журнале Nature Cardiovascular Research.
Тестирование статинов
Чтобы поближе изучить влияние статинов на кровеносные сосуды, Лю с соавторами протестировали обычный статин, симвастатин, на выращенных в лаборатории эндотелиальных клетках человека, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Эндотелиальные клетки составляют выстилку кровеносных сосудов, но при многих заболеваниях они трансформируются в клетки другого типа, известные как мезенхимальные клетки, которые являются их плохими заменителями.
«Мезенхимальные клетки менее функциональны и делают ткани более жесткими, поэтому они не могут правильно расслабляться или сокращаться», — комментирует Лю.
Исследователи подозревали, что статины могут уменьшить этот вредный переход. Действительно, эндотелиальные клетки, обработанные симвастатином в чашке, образовывали более капилляроподобные трубки, что свидетельствует об их повышенной способности прорастать в новые кровеносные сосуды.
Секвенирование РНК обработанных клеток дало несколько подсказок. Исследователи заметили некоторые изменения в экспрессии генов, но «не нашли ничего интересного, отметил Лю.
Роль статинов стала очевидной только после того, как они применили новую методику под названием ATAC-seq. ATAC-seq показывает, что происходит на эпигенетическом уровне, то есть изменения в экспрессии генов, которые не связаны с изменениями в генетической последовательности.
Ученые обнаружили, что изменения в экспрессии генов связаны с тем, как цепочки ДНК упакованы внутри клеточного ядра. ДНК существует в наших клетках не в виде свободных нитей, а в виде серии плотных катушек вокруг белков, вместе известных как хроматин. То, открыты или скрыты определенные последовательности ДНК в этих катушках, определяет степень их экспрессии.
«Когда мы внедрили технологию ATAC-seq, мы были очень удивлены, обнаружив действительно сильное эпигенетическое изменение хроматина», — сказал Лю.
ATAC-seq показала, что клетки, обработанные симвастатином, имели закрытые структуры хроматина, которые снижали экспрессию генов, вызывающих эндотелиально-мезенхимальный переход. Работая в обратном направлении, исследователи обнаружили, что симвастатин предотвращает проникновение белка, известного как YAP, в ядро и открытие хроматина.
Белок YAP, как известно, играет важную роль в развитии, например, в регулировании размера наших органов, но также участвует в аномальном росте клеток, наблюдаемом при раке.
Статины и диабет
Чтобы увидеть препарат в реальной ситуации, исследователи протестировали симвастатин на мышах с диабетом. По словам Лю, диабет вызывает тонкие изменения в кровеносных сосудах, которые имитируют повреждения, обычно наблюдаемые у людей, которым прописаны статины — пожилых пациентов, у которых нет сердечно-сосудистых заболеваний.
Они обнаружили, что после восьми недель приема симвастатина у мышей с диабетом значительно улучшилась функция сосудов, а артерии стали легче расслабляться и сокращаться.
«Если мы поймем механизмы, то сможем точно настроить этот препарат, чтобы он был более специфичным для спасения сосудистой функции», — подчеркнул Лю.
Полученные данные также дают более подробную картину процесса сосудистых заболеваний, что может помочь врачам выявлять и лечить ранние признаки повреждения сосудов.
«Последние 10 лет я принимал статины, чтобы снизить уровень холестерина. Я также знал, что они хорошо влияют на сосуды», — заключает профессор Ву, который также является директором Стэнфордского института сердечно-сосудистой системы (Stanford Cardiovascular Institute). «Это исследование объясняет, как они это делают».
Статья по теме: Статины нельзя? Новый препарат снижает уровень холестерина и предотвращает сердечные приступы
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
