Nature Medicine: микробиом кишечника ответственен за эффективность иммунотерапии меланомы

Микроорганизмы, обитающие в кишечнике человека, в совокупности известные как кишечная микробиота, оказывают значительное влияние на иммунную систему. Новое исследование добавляет доказательств связи между составом кишечной микробиоты и результатами иммунотерапии меланомы. Примерно через год после начала лечения вредные бактерии играли большую роль, чем полезные, в определении того, была ли терапия успешной. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature Medicine.

Влияние микробиоты кишечника на организм

Сообщество микроорганизмов, включая бактерии, которые живут в кишечнике человека, а именно микробиота кишечника, не только влияет на пищеварение, но и оказывает влияние на нервную и иммунную системы. Микробиота кишечника человека включает более 100 триллионов микробных клеток из примерно 1000 различных видов.

Несколько исследований показали, что баланс этих видов помогает определить успех иммунотерапии агрессивного рака кожи, известного как меланома. Однако ученые не были уверены, важна ли микробиота кишечника только в начале лечения или она оказывает более длительное влияние на результат.

 

Новизна исследования

Исследователи провели новый анализ, который предполагает, что влияние микробиоты кишечника достигает максимума примерно через год после начала лечения. Ученые также обнаружили доказательства того, что на данном этапе неблагоприятные виды бактерий оказывают более сильное влияние на эффективность лечения, чем благоприятные или «дружественные» виды. 

«Исследование устанавливает, что ранний состав микробиома до начала лечения может быть важен в эффективности до 1 года с момента его начала», – заявил Сергей Гривенников (Sergei Grivennikov).

Профессор Гривенников, чья лаборатория исследует кишечные бактерии и рак, заявил, что это говорит о том, что любая попытка манипулировать микробиотой кишечника человека должна начинаться как можно раньше.

«В то время как раньше многие исследователи искали только микробиоту, которая положительно регулирует иммунотерапию, это исследование обнаруживает довольно уникальные микробиотипы, которые связаны с плохими реакциями», – добавил он.

Актуальность исследования

Меланома часто приводит к летальному исходу, когда начальная опухоль кожи дает метастазы или распространяется на другие органы, такие как печень, легкие или мозг. Тип иммунной терапии, известный как блокада иммунных контрольных точек, произвел революцию в лечении рака, включая меланому. Лечение включает препараты, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, которые помогают иммунной системе бороться с раковыми клетками.

Препараты действуют путем ингибирования белков, называемых контрольными точками, которые вырабатывают иммунные Т-клетки и некоторые раковые клетки. Контрольные точки являются частью «безотказного» механизма, который предотвращает атаку Т-клеток на здоровые клетки. Однако раковые клетки могут использовать их, чтобы уклониться от иммунной системы. Блокируя белки, ингибиторы контрольных точек помогают поддерживать иммунный ответ на раковые клетки. Однако препараты могут стать менее эффективными, поскольку опухоли развивают устойчивость к ним.

Результаты исследования

Исследования на мышах предполагают, что дружественные кишечные бактерии могут повысить эффективность типа ингибитора контрольной точки, называемого анти-PD-1. В ходе небольшого клинического испытания исследователи также обнаружили, что трансплантация фекальной микробиоты от людей, которые хорошо реагируют на терапию анти-PD-1, может преодолеть резистентность к лечению у других людей. Трансплантация фекальной микробиоты засеивает кишечник реципиента более здоровой и хорошо сбалансированной кишечной микробиотой.

Та же группа исследователей в настоящее время проанализировала данные о генетических последовательностях микроорганизмов из четырех предыдущих когорт людей, получавших лечение ингибиторами PD-1, а также из большой новой когорты. Ученые обнаружили сильные связи между начальным микробиомом кишечника, и реакцией на лечение примерно через год.

На этом этапе виды, которые отрицательно влияли на терапию, по-видимому, играли более значительную роль, чем полезные виды.

Обсуждение результатов исследования

«Тем не менее, несколько таксонов также были положительно связаны с ответом, и большинство из них действительно были описаны в более ранних исследованиях», – заявил Джорджио Тринчиери (Giorgio Trinchieri). «Это открытие было подтверждено не только нашими исследованиями, но и недавним мета-анализом. В совокупности эти наблюдения свидетельствуют о том, что для предотвращения прогрессирования заболевания, возможно, потребуется поддерживать благоприятную микробиоту».

Доктор Тринчиери отметил, что пересадка фекалий от людей, которые хорошо реагируют на терапию, может обойти эту трудность, поскольку они содержат оптимальный баланс благоприятных и неблагоприятных видов.

«Эти результаты могут не повлиять на нацеливание на микробиом с помощью трансплантации фекального микробиома, поскольку передается полная экология микробиома», – считает доктор.

Исследователи определили два различных микробных профиля, которые связаны с успехом или неудачей лечения. Участники, у которых в кишечнике было много видов из семейства Lachnospiraceae, как правило, преуспевали, в то время как те, у кого было много видов Streptococcaceae, преуспевали хуже. Полученные результаты свидетельствуют о том, что некоторые виды кишечных бактерий подавляют способность иммунной системы уничтожать раковые клетки.

«Мы видели очень похожих бактериальных участников в обоих исследованиях, а также похожие маркеры реакции хозяина, связанные с положительным или отрицательным ответом», – заявил доктор Амиран Дзуцев (Amiran Dzutsev). «Несомненно, мы собираемся продолжить это направление исследований».

По его словам, для подтверждения результатов необходимы дополнительные исследования, но пересадка фекалий потенциально может увеличить частоту ответа на иммунотерапию с 40% до 70%.

«Пересадка фекалий вполне может «сработать», но они явно очень грубые, сложные и изменчивые», – заключил Мел Гривз (Mel Greaves), профессор клеточной биологии в Институте исследований рака в Лондоне. «И в отличие от обычных лекарственных средств, они не стандартизированы. Мы не знаем, какие виды бактерий ответственны за иммунный эффект, и есть опасения, что патологические виды могут передаваться при пересадке фекалий вместе с потенциально полезными видами».

Авторы другого исследования также заявили, что микробиом кишечника имеет важное значение в иммунотерапии рака.