В новом исследовании, опубликованном в журнале Brain, ученые из Северо-Западного университета (Northwestern University) открыли новый метод определения того, вызывают ли отдельные генетические варианты в ассоциированном с эпилепсией гене SZT2 нарушение развития нервной системы.
Ген SZT2
Патогенные варианты SZT2 связаны с развитием различных нарушений развития нервной системы, включая эпилепсию с ранним началом и задержку развития. Кроме того, белок SZT2 играет важную роль в сигнальном пути mTORC1, который способствует росту и пролиферации клеток. Между тем, многие миссенс-варианты SZT2 — варианты, в которых одна аминокислота заменена другой — все чаще выявляются с помощью клинического генетического тестирования, но классифицируются как варианты с неопределенной значимостью или варианты, не имеющие четкой связи с заболеванием. Однако классификация этих вариантов как вероятно доброкачественных или патогенных остается проблемой из-за большого размера SZT2 — он содержит более 3400 аминокислот — а также отсутствия у него кристаллической структуры и функциональных доменов.
Материалы и методы исследования
Для текущего исследования ученые набрали 12 человек, несущих двуаллельные варианты SZT2, один или несколько из которых были классифицированы как варианты с неопределенной значимостью. Используя редактирование генома CRISPR-Cas9, исследователи сконструировали клетки, чтобы они содержали специфические для пациента миссенс-варианты SZT2, и провели функциональный клеточный анализ, который разделил клетки в зависимости от того, активен или неактивен сигнальный путь mTORC1. Затем исследователи использовали секвенирование следующего поколения, чтобы определить, какие миссенс варианты SZT2 сохранили функцию, а какие потеряли функцию и, вероятно, были патогенными.
Результаты научной работы
Ученые обнаружили рекуррентную делецию внутри рамки считывания, когда из белка удаляется 1 аминокислота, и определили, что это вариант с потерей функции, и реклассифицировали его как вероятно патогенный. Этот рецидивирующий вариант также является генетическим вариантом, который чаще встречается у людей с аналогичной или той же этнической принадлежностью. В этом случае вариант более распространен среди лиц еврейского происхождения.
По словам ученых, ингибиторы mTOR могут принести пользу пациентам с генетическими вариантами, влияющими на функцию mTOR. Только недавно SZT2 был связан с этим конкретным путем по сравнению с другими генами mTOR, связанными с эпилепсией, что требует будущих клинических испытаний и высокопроизводительных клеточных анализов.
Авторы другого исследования утверждают, что музыка Моцарта может помочь в лечении эпилепсии.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
