В новом исследовании ученые во главе с Фэн Хэ (Feng He), Лорой Антонуччи (Laura Antonucci) и Майклом Карином (Michael Karin) из Калифорнийского университета (University of California) в Сан-Диего предположили, что длительная антиоксидантная защита может способствовать увеличению и ожирению печени. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Hepatology.
Актуальность проблемы
Всю жизнь организм борется с окислителями – химически активными молекулами или соединениями, которые удаляют электроны из других молекул – часто с неблагоприятным эффектом, обычно называемым окислительным стрессом. Следовательно, в организме людей и других многоклеточных животных развивается специализированная антиоксидантная защита, которая зависит от белка, называемого NRF2, и его ингибитора, KEAP1.
Фактор транскрипции Nrf2 (nuclear E2-related factor 2) является основным регулятором антиоксидантного ответа. Когда клетки здоровы и не подвержены воздействию оксидантов, уровни NRF2 поддерживаются на низком уровне с помощью KEAP1 – ассоциированный с ECH Kelch-подобный белок 1 (Kelch-like associating protein 1), который постоянно разлагает NRF2. Но в ответ на окислительный стресс KEAP1 инактивируется, освобождая NRF2 от его ингибирующего захвата. Впоследствии уровни NRF2 накапливаются в клетке, когда белок входит в ядро, где стимулируют экспрессию многочисленных генов, которые кодируют ферменты и другие белки, которые детоксифицируют вредные окислители.
«Благодаря способности уменьшать разрушительное воздействие окислительного стресса система KEAP1-NRF2 уже давно считается защищающей нас от рака и старения», – комментирует Карин. «И много усилий было направлено на разработку активаторов NRF2 для профилактики рака и возрастных заболеваний. Многие такие соединения продаются в магазинах здоровой пищи в качестве средства против старения».
Но исследования последних лет показали, что некоторые виды рака, включая рак печени и легких, вызывают мутации, которые отделяют NRF2 от KEAP1, что позволяет предположить, что постоянная активация NRF2, возможно, несет отрицательные последствия. Некоторые исследователи считают, что раковые клетки могут использовать NRF2 для защиты от радиации и химиотерапии.
Результаты научного исследования
Используя новую модель мыши, чьи клетки печени экспрессируют устойчивую к KEAP1 форму NRF2, ученые обнаружили, что постоянная активация NRF2 у этих мышей приводит к быстрому и резкому увеличению печени, известному как гепатомегалия. У людей гепатомегалия может появиться после передозировки инсулина, воздействия различных токсинов, некоторых вирусных и бактериальных инфекций или в качестве показателя основного заболевания, такого как цирроз печени и рак печени.
Поскольку NRF2-индуцированная гепатомегалия похожа на инсулин-индуцированную гепатомегалию, которая зависит от активации протеинкиназы, называемой AKT, исследовательская группа изучила участие инсулина и AKT в NRF2-индуцированной гепатомегалии.
Хотя никаких доказательств чрезмерной выработки инсулина обнаружено не было, ученые обнаружили, что AKT (иначе известная как протеинкиназа B) активируется в печени, экспрессирующей устойчивую к деградации форму NRF2. Ученые также обнаружили, что ингибирование АКТ приводит к полному изменению гепатомегалии и быстрому восстановлению нормального размера печени и физиологии у мышей. И эта хроническая активация NRF2 вызывает постоянную продукцию факторов роста, которые активируют AKT.
В дополнение к увеличению печени, ученые отметили, что постоянная активация NRF2 вызывает чрезмерное накопление жира и гликогена, предполагая, что NRF2 также может быть вовлечен в жировое заболевание печени, такое как неалкогольное жировое заболевание печени и неалкогольный стеатогепатит – распространенные метаболические расстройства, поражающие миллионы американцев.
Новые результаты, по словам Карин, предполагают, что ингибиторы АКТ, некоторые из которых уже были оценены на людях на предмет их противораковой активности, могут быть эффективными при лечении гепатомегалии, от которой страдают более 200 миллионов человек во всем мире.
Авторы другого исследования пытаются понять, почему рак чаще всего метастазирует в печень.
