Иммунные клетки человека имеют естественную систему сигнализации против ВИЧ

В исследовании, опубликованном в журнале Science, ученые из Вашингтонского университета (Washington University School of Medicine) в Сент-Луисе определили потенциальный способ искоренения латентной ВИЧ-инфекции, которая дремлет внутри инфицированных иммунных клеток. Изучая иммунные клетки человека, исследователи показали, что такие клетки обладают естественной системой сигнализации, которая обнаруживает активность специфического белка ВИЧ. Вместо того чтобы атаковать вирус на основе его внешнего вида, что является основой большинства иммунотерапевтических методов, эта стратегия заключается в атаке вируса на основе того, что он делает — жизнедеятельности, необходимой для существования вируса.

Актуальность вопроса

Лечение ВИЧ-инфекции значительно улучшилось за последние 30 лет. Когда-то болезнь была смертным приговором, теперь она является управляемым хроническим заболеванием. Ожидаемая продолжительность жизни примерно такая же, как у людей без ВИЧ, хотя пациенты должны придерживаться строгого режима ежедневной антиретровирусной терапии, иначе вирус снова активируется. Антиретровирусная терапия предотвращает размножение существующего вируса, но она не может устранить инфекцию. Многие текущие клинические испытания исследуют возможные способы очистки от ВИЧ-инфекции.

Почему ВИЧ невозможно полностью искоренить?

ВИЧ почти невозможно искоренить, поскольку иммунная система не может идти в ногу с его быстрым темпом мутаций, чтобы избежать иммунной атаки. Подобно тому, как иммунные клетки организма учатся распознавать одно проявление вируса, он уже превратился во множество новых.

Как искоренить ВИЧ?

Стратегия основана на обнаружении активности специфического белка, называемого протеазой ВИЧ, который необходим вирусу для репликации и распространения. Исследователи определили естественную сигнальную систему, обнаруженную внутри иммунных клеток человека и названную инфламмасомой CARD8, которая распознает активную протеазу ВИЧ и запускает программу самоуничтожения для уничтожения инфицированной клетки. К сожалению, ВИЧ может долгое время существовать в клетке, не вызывая тревоги. Внутри клеток протеаза ВИЧ неактивна, лежит низко, и инфламмасома CARD8 не может ее обнаружить.

«Вирус умен», — заявляет автор исследования Лян Шань (Liang Shan). «Обычно протеаза ВИЧ не выполняет никакой функции внутри инфицированных клеток. Вирусная протеаза активируется только после того, как вирус покидает инфицированные клетки. Вне клеток нет CARD8, чтобы чувствовать активную протеазу».

В новом исследовании описывается стратегия, которая поможет в лечении ВИЧ-инфекции. Важный белок ВИЧ обычно не активен, когда находится внутри клеток. Но при лечении препаратом, который активирует белок, срабатывает вновь выявленная естественная сигнализация, способная обнаружить активный белок, и инфицированные клетки самоуничтожаются.

Шань с соавторами показали, что некоторые лекарственные средства заставляют протеазу ВИЧ проявляться преждевременно, когда вирус еще находится внутри иммунной клетки. Там активная протеаза ВИЧ запускает инфламмасому CARD8, запуская цепочку событий, которые разрушают инфицированную клетку и вирус вместе с ней.

«Мы обнаружили, что наша иммунная система может распознать эту ключевую функцию белка, а не последовательность белка, которую вирус постоянно изменяет посредством мутации», — сказал Шань. «Протеаза ВИЧ не может мутировать, поскольку ее функция необходима для завершения жизненного цикла вируса. Иначе это мертвый вирус. Специфическое действие протеазы ВИЧ на вирус — это также специфическое действие, которое запускает CARD8. Наши результаты показывают, что наша иммунная система может распознать белковую функцию вируса и при определенных обстоятельствах использовать эту информацию для уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток».

Один из препаратов, который заставляет протеазу ВИЧ становиться активной, называется Эфавиренц (торговая марка Сустива). Он входит в класс препаратов, называемых ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), которые используются для лечения ВИЧ с 1990-х годов.

«Мы уже давно используем этот класс лекарственных средств, чтобы блокировать проникновение ВИЧ-инфекции в новые клетки», — сказал Шань. «Это их дневная работа. Но теперь мы узнали, что у них есть вторая работа — активация протеазы ВИЧ внутри инфицированной клетки. Когда мы лечим ВИЧ-инфицированные Т-клетки человека этим препаратом, протеаза активируется до того, как вирус успешно покинет инфицированные клетки. Это запускает инфламмасому CARD8, и инфицированные клетки умирают в течение нескольких часов. Это потенциальный путь к очищению от вируса, который мы так и не смогли полностью устранить». 

Ученые также обнаружили, что Эфавиренц и другие ННИОТ не активируют протеазу ВИЧ, если вирус не проснулся. А у пациентов, получающих терапию ВИЧ, вирус дремлет. Многие клинические испытания, направленные на поиск лекарственных средств против ВИЧ, пробуждают вирус одним препаратом, а затем атакуют его с помощью одной из различных исследовательских стратегий. Любое клиническое исследование, оценивающее ННИОТ или аналогичные препараты, которые работают таким же образом, как потенциальный подход к очистке ВИЧ-инфекции, потребует этой стратегии шока и убийства.

Исследователи также показали, что инфламмасома CARD8 может вызвать гибель иммунных клеток человека, инфицированных подтипами ВИЧ со всего мира, включая штаммы, распространенные в Северной Америке, Европе, Африке и Азии.

«Мы хотели бы идентифицировать или разработать соединения, которые делают еще лучшую работу по активации протеазы ВИЧ, чем ННИОТ, и в более низких дозах», — сказал Шань. «Это исследование служит руководством для разработки новых препаратов, которые потенциально могут устранить дремлющий резервуар ВИЧ».

«Когда мы определили часть иммунной системы, которая может распознавать и атаковать основную функцию вируса ВИЧ, а не то, как он выглядит, это было действительно захватывающе», — заявил автор исследования Лян Шань (Liang Shan). «Аналогия может быть в том, что относительно легко изменить одежду или прическу, чтобы остаться незамеченным, но невозможно скрыть бег. Это повышает возможность очистки всех спящих вирусов у одного пациента — независимо от того, насколько широко мутировали — на основе чего-то общего между всеми вирусными вариантами. Для пациентов, даже если они соответствуют терапии и не имеют никаких симптомов, лечение, которое может изменить их ВИЧ-статус с положительного на отрицательный, окажет огромное влияние на их жизнь».

Научная статья по теме: Исследователи обнаружили различия в объеме мозга у людей с ВИЧ.

Приглашаем подписаться на наш канал в Яндекс Дзен


Добавьте «Medical Insider» в любимые источники Яндекс Новости


Поделиться с друзьями

Редактор, автор статей.
Врач кардиолог, терапевт в СЗЦДМ, г. Санкт-Петербург
E-mail для связи - info@medicalinsider.ru

Оцените автора
( 1 оценка, среднее 5 из 5 )