Результаты исследования, проведенного учеными из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), помогут улучшить понимание дисфункции, связанной со старением, и могут помочь предотвратить повреждение тканей, которое возникает в результате отключения кровоснабжения жизненно важных органов, таких как сердце и мозг, как это происходит при инфаркте и инсульте. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Cell.
Ключевая роль аутофагии
Способность молекул проходить через мембрану митохондрии (клеточных структур, которые преобразуют питательные вещества в энергию) может определять, является ли аутофагия (клеточный процесс, который удаляет поврежденные и дисфункциональные молекулы и клеточные компоненты), полезной или вредной функцией для здоровья организма.
Поскольку накопление поврежденных молекул и дефектных белков считается признаком старения, аутофагия связана с увеличением продолжительности жизни. Фактически, модельные организмы, в которых генные мутации или критерии, такие как ограничение калорий, приводят к увеличению продолжительности жизни, зависят от аутофагии. Тем не менее, аутофагия также может играть роль при раке, диабете, нейродегенерации и ишемии, вызванной ограниченным кровотоком.
Предыдущие исследования показали, что ингибирование молекулярного пути mTORC2, который контролирует несколько критических метаболических функций, сокращает продолжительность жизни. Организмы, у которых мутации в mTORC2 или в гене, кодирующем его нижестоящий эффекторный белок SGK-1, имеют уменьшенную продолжительность жизни, также демонстрируют повышенную аутофагию. Ученые намеревались выяснить, почему повышенная аутофагия, которая является полезной в большинстве случаев, вредна для организма с мутацией в генах mTORC2 / SGK-1, и выявить ключевые клеточные детерминанты влияния аутофагии на здоровье и продолжительность жизни.
Результаты научной работы
«Мы впервые обнаружили, что проницаемость митохондрий определяет, будет ли аутофагия увеличивать или сокращать продолжительность жизни», — говорит автор исследования Александр Соукас (Alexander Soukas) из Центра геномной медицины (Center for Genomic Medicine). «Это повышает вероятность того, что нацеливание на проницаемость митохондрий при старении и заболеваниях может максимизировать пользу для здоровья от аутофагии».
Ученые обнаружили, что подавление аутофагии может восстановить нормальную продолжительность жизни у круглых червей C. elegans с mTORC2/SGK1 мутацией. Ученые также обнаружили, что SGK-1 может регулировать открытие поры для проницаемости митохондрий (mPTP), что позволяет очень маленьким молекулам проходить через мембрану митохондрии.
В целом, результаты показывают, что положительные эффекты аутофагии зависят от низкого уровня проницаемости митохондрий.
Также исследователи изучили потенциальную роль аутофагии в повреждении при ишемии — обострении повреждения ткани, которое происходит, когда кровоток восстанавливается в ткани. В ходе исследования было выявлено, что мыши, у которых экспрессия гена SGK-1 была снижена в печени, были более восприимчивы к повреждению печени. В то время как текущие и предыдущие исследования показали, что повышенная аутофагия и проницаемость для митохондрий вредны на ранних стадиях ишемии, аутофагия может помочь снизить степень повреждения ткани на более поздних стадиях, когда поврежденные клеточные компоненты должны быть удалены из клетки.
«Мы считаем, что наша работа имеет важное значение для предотвращения ишемического повреждения во время сердечного приступа и инсульта, а также во время трансплантации органов, что требует временного прерывания кровоснабжения донорского органа», — говорит Соукас. «Все эти процессы имеют общие черты с моделью, использованной в нашем исследовании, что подразумевает, что нацеливание на проницаемость митохондрий с помощью mTORC2, SGK-1 или mPTP имеет большой потенциал для снижения разрушительных последствий».
В целом, нынешнее исследование предоставило первые прямые доказательства того, что повышенная проницаемость для митохондрий сокращает продолжительность жизни и блокирует благотворное влияние аутофагии на здоровье. Авторы исследования предоставили прямые генетические доказательства того, что низкие уровни проницаемости митохондрий необходимы для увеличения продолжительности жизни и улучшения здоровья, а также определили SGK-1 как важную регуляторную молекулу, модуляция которой может помочь увеличить продолжительность жизни и уменьшить возрастные заболевания.
Выводы
Соукас говорит: «Чтобы полностью понять, как проницаемость митохондрий нарушается при старении, нам необходимо понять весь спектр изменений, связанных со старением, которые увеличивают открытие mPTP, и механизмы, с помощью которых он [mPTP] способствует снижению повреждения при ишемии и болезнях, связанных с возрастом. Понимание того, как пути, способствующие укреплению здоровья, успешно снижают проницаемость митохондрий, может запланировать здоровое старение».
Авторы другого исследования утверждают, что аутофагия поможет бороться с нейродегенеративными процессами и продлить жизнь.
