Ожирение ухудшает функцию иммунных клеток и ускоряет рост опухолей

Авторы нового исследования пришли к выводу, что диета с высоким содержанием жиров снижает количество и противоопухолевую активность CD8+ Т-клеток — типа иммунных клеток, внутри опухолей. Это происходит потому, что раковые клетки перепрограммируют свой метаболизм в ответ на повышенную доступность жира, чтобы лучше поглощать богатые энергией молекулы жира, лишая Т-клетки топлива и ускоряя рост опухоли. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Cell.

Актуальность вопроса

На протяжении многих лет ученые определяли связанные с ожирением процессы, которые приводят к росту опухоли, такие как метаболические изменения и хроническое воспаление, но детальное понимание взаимосвязи между ожирением и раком оставалось неуловимым. Теперь, в исследовании на мышах, ученые Гарвардской Медицинской школы (Harvard Medical School) открыли новую часть этой головоломки с удивительными последствиями для иммунотерапии рака: ожирение позволяет раковым клеткам превзойти убивающие опухоль иммунные клетки в битве за топливо.

«Если поместить одну и ту же опухоль в жирную и нежирную среду, то обнаружится, что раковые клетки перестраивают свой метаболизм в ответ на диету с высоким содержанием жиров», — говорит Марсия Хейгис (Marcia Haigis), профессор клеточной биологии. «Это открытие предполагает, что терапия, которая потенциально может работать в одних условиях, может быть не столь эффективной в других, что необходимо лучше понимать, учитывая эпидемию ожирения в нашем обществе».

Материалы и методы исследования

Ученые исследовали влияние ожирения на мышей с различными типами рака, включая колоректальный, рак молочной железы, меланому и легкие. Исследователи давали мышам нормальную или высокожирную диету, что приводило к увеличению массы тела и другим изменениям, связанным с ожирением. Затем ученые изучили различные типы клеток и молекул внутри и вокруг опухолей, которые вместе называются микроокружением опухоли.

Результаты научной работы

Команда обнаружила, что блокирование данного связанного с жиром метаболического перепрограммирования значительно уменьшило объем опухоли у мышей на диете с высоким содержанием жиров. Поскольку CD8+ Т-клетки являются основным оружием, используемым иммунотерапией, которая активирует иммунную систему против рака, результаты исследования предлагают новые стратегии улучшения такой терапии.

«Иммунотерапия рака оказывает огромное влияние на жизнь пациентов, но приносит пользу не всем», — заявляет соавтор исследования Арлин Шарп (Arlene Sharpe). «Теперь мы знаем, что существует метаболическое перетягивание каната между Т-клетками и опухолевыми клетками, которое меняется с ожирением. Наше исследование может помочь нам начать думать о раковой иммунотерапии и комбинированной терапии по-новому».

Исследователи обнаружили, что опухоли росли гораздо быстрее у животных на диете с высоким содержанием жиров по сравнению с мышами на обычной диете. Но это происходит только при иммуногенных типах рака, которые могут содержать большое количество иммунных клеток, легче распознаются иммунной системой и с большей вероятностью провоцируют иммунный ответ. 

Эксперименты показали, что различия в росте опухоли, связанные с питанием, зависят именно от активности CD8+ Т-клеток, иммунных клеток, которые могут нацеливаться на раковые клетки и убивать их. Диета не влияла на скорость роста опухоли, если CD8+ Т-клетки были устранены экспериментально у мышей.

Поразительно, что диеты с высоким содержанием жиров уменьшали присутствие CD8+ Т-клеток в микроокружении опухоли, но не в других частях тела. Оставшиеся в опухоли были менее устойчивы — они делились медленнее и имели маркеры снижения активности. Но когда эти клетки были выделены и выращены в лаборатории, они имели нормальную активность, предполагая, что что-то в опухоли нарушило функцию этих клеток.

Ученые также столкнулись с очевидным парадоксом. У тучных животных микроокружение опухоли было истощено ключевыми свободными жирными кислотами, основным источником клеточного топлива, хотя остальная часть тела была обогащена жирами, как и ожидалось при ожирении. Эти подсказки подтолкнули исследователей к созданию всеобъемлющего атласа метаболических профилей различных типов клеток в опухолях в условиях нормальной и высокожировой диеты.

Анализы показали, что раковые клетки адаптировались в ответ на изменения в доступности жира. При диете с высоким содержанием жиров раковые клетки могли перепрограммировать свой метаболизм, чтобы увеличить поглощение и утилизацию жира, в то время как CD8+ Т-клетки этого не делали. Это в конечном счете истощало микроокружение опухоли определенными жирными кислотами, оставляя Т-клетки голодными для этого необходимого топлива.

«Парадоксальное истощение жирных кислот было одним из самых удивительных результатов данного исследования. Это действительно поразило нас и было стартовой площадкой для наших анализов», — сказал Алисон Рингель (Alison Ringel). «То, что ожирение и метаболизм всего организма могут изменить то, как различные клетки в опухолях используют топливо, было захватывающим открытием, и наш метаболический атлас теперь позволяет нам анализировать и лучше понимать эти процессы».

С помощью нескольких различных подходов, включая анализ экспрессии одноклеточных генов, крупномасштабные исследования белков и визуализацию с высоким разрешением, команда выявила многочисленные связанные с питанием изменения метаболических путей как раковых, так и иммунных клеток в микроокружении опухоли.

Особый интерес представлял PHD3-белок, который в нормальных клетках действует как тормоз на избыточный жировой обмен. Раковые клетки в условиях ожирения имели более низкую экспрессию PHD3 по сравнению с нормальной средой. Когда исследователи заставили опухолевые клетки сверхэкспрессировать PHD, они обнаружили, что это уменьшило способность опухоли поглощать жир у тучных мышей. Он также восстановил доступность ключевых свободных жирных кислот в микроокружении опухоли.

Повышенная экспрессия PHD3 в значительной степени обратила вспять негативное влияние диеты с высоким содержанием жиров на функцию иммунных клеток в опухолях. Опухоли с высоким PHD3 росли медленнее у тучных мышей по сравнению с опухолями с низким PHD3. Это было прямым результатом повышенной активности CD8+ Т-клеток. У тучных мышей, лишенных CD8+ Т-клеток, рост опухоли не зависел от различий в экспрессии PHD3.

Исследователи также проанализировали данные опухолей человека и обнаружили, что низкая экспрессия PHD3 была связана с иммунологически «холодными» опухолями, определяемыми меньшим количеством иммунных клеток. Эта связь говорит о том, что метаболизм опухолевых жиров играет определенную роль в развитии заболеваний человека и что ожирение снижает противоопухолевый иммунитет при нескольких типах рака.

«CD8+ Т-клетки находятся в центре внимания многих перспективных прецизионных методов лечения рака, включая вакцины и клеточную терапию, такую как CAR-T», — сказал Шарп. «Эти подходы требуют, чтобы Т-клетки имели достаточную энергию для уничтожения раковых клеток, но в то же время мы не хотим, чтобы опухоли имели топливо для роста. Теперь у нас есть удивительно полные данные для изучения этой динамики и определения механизмов, которые мешают Т-клеткам функционировать должным образом».

В более широком смысле результаты исследования служат основой для усилий по лучшему пониманию того, как ожирение влияет на рак и влияние метаболизма пациента на терапевтические результаты, говорят авторы исследования. Хотя еще слишком рано говорить о том, является ли PHD3 лучшей терапевтической мишенью, полученные результаты открывают двери для новых стратегий борьбы с раком через его метаболическую уязвимость, сказали они.

«Мы заинтересованы в выявлении путей, которые мы могли бы использовать в качестве потенциальных мишеней для предотвращения роста рака и повышения иммунной противоопухолевой функции», — сказал Хейгис. «Наше исследование предоставляет метаболический атлас высокого разрешения для изучения ожирения, иммунитета к опухолям, перекрестных помех и конкуренции между иммунными и опухолевыми клетками. Вероятно, существует много других типов клеток и еще много путей, которые предстоит исследовать».

Авторы другого исследования заявили, что ожирение связано со сниженной пластичностью мозга.