Ни одна история в биологии не является более интригующей, чем та, в которой участвуют В клетки и сложные процессы, приводящие к производству антител. Эти огромные армии крошечных антител могут контролировать широкий спектр болезнетворных агентов.
Тема В-клеток и производства антител была когда-то тайной темой биологов и врачей. Но из-за глобальной пандемии, унесшей жизни более 2 миллионов человек, проблемы антител и иммунного ответа стали предметом ежедневных телевизионных репортажей.
Сколько антител способен производить организм человека?
За свою жизнь люди способны генерировать 10 триллионов различных молекул антител — число настолько ошеломляющее, что возникает вопрос, как это вообще возможно.
Антитела — это белки, а значит, их производство кодируется генами. Но цифра в 10 триллионов представляет собой критическую математическую дилемму. Как может человеческий геном, состоящий из 30 000 генов, производить 10 триллионов различных антител? Казалось бы, невозможно, чтобы человек мог производить больше антител, чем генов, существующих в геноме, который должен быть на порядки больше, чтобы вместить огромное количество антител.
Люди могут генерировать, казалось бы, бесконечный запас антител, соединяя вместе отдельные сегменты генов, прежде чем они будут транскрибированы. Данный процесс называется соматической гипермутацией, которая позволяет В-клеткам мутировать гены, которые они используют для производства антител. Этот потрясающий процесс позволяет В-клеткам вырабатывать антитела, которые связываются с SARS-CoV-2 или любым другим вирусом или бактериальным видом, который вторгается в организм. Эти экстраординарные биологические события — настройка антител и В-клеток, формирующих воспоминания о захватчиках, — происходят в зародышевых центрах лимфатических узлов. Зародышевый центр — это место, где В-клетки активизируются и пролиферируют. Именно здесь различные классы иммуноглобулинов (антител), которые являются продуктами В-клеток, трансформируются в различные классы иммуноглобулинов — IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. В зародышевых центрах иммуноглобулины также повышают свое сродство к антигенам — фрагментам инфильтраторов, которые антитела распознают как опасные и стремятся уничтожить.
Изучение В-клеток
В Лондоне ведутся исследования, открывающие новые горизонты в понимании активности зародышевого центра, как активируются В-клетки и как иммуноглобулины достигают своей ошеломляющей широты и разнообразия. В-клетки волей-неволей не попадают в светлые и темные зоны лимфатических узлов. Их вход и выход из этих критических областей зависит от множества факторов, каждый из которых направлен на продуцирование специфических типов В-клеток и потоков высокоспецифичных антител.
В-клетка может быть плазматической клеткой, роль которой заключается в продукции большого количества антител; или В-клетка может быть В-клеткой памяти, которая образуется внутри зародышевых центров после первичной инфекции. В-клетки памяти могут выживать десятилетиями. Их роль состоит в том, чтобы «запомнить» инфекционный агент, антиген.
Наличие записи о предыдущей причине заболевания ускоряет реакцию при следующем столкновении с тем же антигеном. Есть и другие В-клетки в зародышевых центрах, некоторые в промежуточных фазах развития.
Аффинное созревание
Ученые изучают процесс, известный как аффинное созревание внутри зародышевых центров лимфатических узлов. Аффинное созревание — это процесс, в котором антитела развивают свое острое сродство к антигенам. Антиген может быть фрагментом вируса или бактерии, например, которые доставляются в зародышевые центры дендритными клетками. Дендриты не только бьют тревогу об опасности, но и представляют доказательства. Т-клетки также находятся в зародышевых центрах и играют ключевую роль в общем иммунном ответе, даже помогая В-клеткам созревать.
«Аффинное созревание зависит от того, насколько эффективно зародышевые центры положительно отбирают В-клетки в светлой зоне, где дендритные клетки откладывают фрагменты инфильтратора», — считает Ринако Накагава (Rinako Nakagawa). «Положительно отобранные В-клетки зародышевого центра циркулируют между светлой и темной зонами и в конечном итоге дифференцируются в плазмабласты и В-клетки памяти».
Результаты данной научной работы опубликованы в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Исследовательская группа подчеркнула, что «клетки светлой зоны В отбираются в зародышевых центрах cMYC-зависимым образом перед миграцией в темную зону».
Это означает, что cMYC контролирует деятельность в зародышевых центрах. Онкоген cMYC также функционирует как регулятор клеточного цикла. Это многофункциональный транскрипционный фактор, управляющий целым рядом действий, необходимых для быстрого деления клеток. Он также подавляет экспрессию генов с антипролиферативными функциями. Из-за своей способности индуцировать апоптоз экспрессия cMYC жестко регулируется. Как обнаружили Накагава с соавторами, cMYC также тесно участвует в механизмах зародышевого центра, играя определенную роль в формировании и поддержании центров в лимфатических узлах по всему телу. Это 62-килодальтонный белок, состоящий из 439 аминокислот и относящийся к классу спираль-петля-спираль факторов транскрипции молнии.
В то время как ученые переосмысливают механизмы в светлой и темной зонах, их работа также основывается на исследованиях, которые датируются десятилетиями, чтобы выяснить, как В-клетки и антитела созревают в ключевые силы иммунной защиты.
Выводы
История, лежащая в основе человеческой способности производить триллионы антител, является одной из самых удивительных в природе и подчеркивает, почему иммунная система млекопитающих является одной из самых сложных сетей наблюдения и реагирования в известной вселенной. Действительно, иммунная система человека и других животных развила генетические механизмы, которые позволяют им генерировать ошеломляюще большое количество антител. Соединяя отдельные сегменты генов до их транскрибирования, можно получить большое количество антител. Не все млекопитающие используют одни и те же стратегии, но конечным результатом является молекулярная армия иммуноглобулинов, борющихся с болезнями, которые организм использует для борьбы с инфильтраторами.
Авторы другого исследования заявляют, что в плаценте беременных обнаружены антитела к SARS-CoV-2.
