Транспозоны могут стать новыми целями для исследования старения

Новое исследование, проведенное Школой Леонарда Дэвиса Университета Южной Калифорнии (USC Leonard Davis School), показывает, как транспозоны, обычно называемые «прыгающими генами» из-за их способности перемещаться в разные части генома, связаны с возрастными заболеваниями и ухудшением состояния, а также как дополнительные гены управляют транспозонами. Результаты исследования опубликованы в научном журнале PLOS Genetics.

Транспозоны составляют примерно 45% ДНК человека, и их активность в значительной степени подавляется в молодых здоровых клетках. Однако с возрастом эти гены экспрессируются сильнее и становятся более мобильными, что коррелирует с различными возрастными нарушениями функций, объясняет Беренис Бенаюн (Bérénice Benayoun), соавтор исследования.

«Вопрос в том, является ли повышенная активность транспозонов просто побочным продуктом старения или она действительно может стимулировать некоторые аспекты старения?» — добавляет она.

Существующие данные преподносят новые сюрпризы

Бенаюн, сотрудник кафедры геронтологии, биологических наук, биохимии и молекулярной медицины, заявил, что пандемия COVID-19 послужила частью вдохновения для исследования.

В то время как изоляция означала, что время в лаборатории стало труднее найти, Бенаюн с соавторами обратились к «сокровищнице» существующих данных о человеческом геноме (какие гены присутствуют в ДНК) и данных транскриптома (какие гены активны и транскрибируются в РНК для производящие белки), которые можно изучать удаленно с помощью компьютерного анализа.

Команда сосредоточилась на длинном вкрапленном элементе 1 (LINE-1), семействе транспозонов, которые в совокупности составляют около 17% человеческого генома. Предыдущие исследования показали, что, как и другие транспозоны, LINE-1, по-видимому, усиливается с возрастом и при заболеваниях, связанных со старением.

Хуан Браво (Juan Bravo), научный сотрудник лаборатории Бенаюна и первый автор исследования, разработал анализ, используя данные секвенирования ДНК и РНК человеческих лимфобластов, типа иммунных клеток. Созданный им анализ локусов количественных признаков экспрессии (eQTL) выявил несколько генов, которые влияют на степень экспрессии LINE-1.

«Транспозоны исторически игнорировались по нескольким причинам, одна из которых — дополнительная техническая сложность количественного определения уровней транспозонной РНК», — дополняет Браво.

«Тем не менее, включив в наш анализ как гены, кодирующие белки, так и транспозоны, мы смогли добавить к нашему анализу уровень, на котором мы могли идентифицировать гены, кодирующие белки, уровни которых ковариировали с уровнями транспозонов и потенциально регулировались».

По его словам, помимо изучения аспекта регуляции транспозонов, этот подход также позволил изучить потенциальные возрастные эффекты, которые может иметь нарушение регуляции транспозонов.

«С помощью наших сотрудников мы смогли определить, были ли ранее другие исследователи связаны с транспозонно-связанными геномными вариациями с заболеваниями, связанными со старением», — объясняет Браво. «И действительно, так оно и было».

Работая с сотрудниками из Колумбийского университета, команда сопоставила подозрительные гены с транскриптомными и геномными данными более чем 400 человек. Результаты рисуют четкую картину взаимосвязи между повышенной экспрессией LINE-1, экспрессией его предполагаемых регуляторных генов и признаками ускоренного старения.

«Это исследование устанавливает новую основу для изучения транспозонов и дополняет массив доказательств того, что активация мобильных элементов способствует старению», — добавляет Бенаюн.

Это исследование также было новаторским, поскольку сосредоточило внимание на активности и регуляции транспозонов в соматических клетках (тела) по сравнению с репродуктивными клетками или раковыми клетками.

«Большая часть всего, что мы знаем о регуляции транспозонов, получена из зародышевых или раковых клеток; ничего особенного не было сделано для изучения регуляции транспозонов в нормальных соматических клетках», — комментирует автор исследования.

Подтверждение в лаборатории идентификаторов потенциальных целей старения

Чтобы подтвердить свои выводы, Бенаюн с соавторами работали с человеческими клетками in vitro, чтобы увидеть, как сверхэкспрессия предполагаемых регуляторных генов влияет на активность LINE-1. Создание клеток для сверхэкспрессии двух генов, IL16 и STARD5, заметно увеличило общую экспрессию LINE-1. Кроме того, обработка нормальных клеток кратковременным воздействием белка IL16 также индуцировала болеевысокую экспрессию LINE-1.

«Это новые проверенные регуляторы активности мобильных элементов, и они являются потенциальными мишенями для старения», — объясняет Бенаюн.

Регулирование «прыгающих» генов — это новая задача для обоих этих генов, но их потенциальная связь со старением имеет смысл. STARD5 участвует в перемещении холестерина внутри клеток и активируется в ответ на стресс в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) — органелле, участвующей в синтезе белка и метаболизме липидов.

«Старение часто сопровождается изменениями, которые могут способствовать стрессу ER. Учитывая его роль, вполне возможно, что STARD5 участвует в возрастных изменениях», — комментарует Браво. «Интересно, что мы заметили, что усиление STARD5 привело к повышению уровня IL16, что позволяет предположить, что между ними может существовать синергия в активации транспозонов».

IL-16 в основном известен своей ролью в регулировании иммунного ответа на инфекцию, хотя было обнаружено, что его уровень в крови увеличивается с возрастом. Связи между активностью прыгающих генов и иммунными реакциями не являются надуманными: исследования в области эволюционной биологии показали, что транспозоны являются потомками древних вирусов, поселившихся в клетках, объяснил Бенаюн.

Кроме того, хроническое вялотекущее воспаление является одним из признаков биологического старения, которое может быть связано с иммунными реакциями на экспрессию транспозонов.

Кроме того, предыдущие исследования указали на возможную роль в заболеваниях старения другого гена, выявленного в этом анализе, — вариации гена HLA; однако текущие технические ограничения не позволили провести экспериментальную проверку одновременно со STARD5 и IL16, объяснил Бенаюн. В любом случае, это исследование также служит доказательством того, что этот тип анализа является мощным новым методом в исследованиях старения, добавила она.

«Мы смогли найти новые захватывающие результаты, используя набор данных 15-летней давности», — заключает Бенаюн.

«Этот подход можно использовать на более крупных группах данных, что открывает возможности для поиска большего количества этих регуляторов. Благодаря этому мы сможем определить действенные терапевтические цели для лечения старения и возрастных заболеваний».

Литература:
Juan I. Bravo et al, An eQTL-based approach reveals candidate regulators of LINE-1 RNA levels in lymphoblastoid cells, PLOS Genetics (2024). DOI: 10.1371/journal.pgen.1011311