Новый подход к программированию борющихся с раком иммунных клеток, называемых клетками CAR-T, может продлить их активность и повысить их эффективность против раковых клеток человека. Научная работа проведена в лабораторных условиях и на мышах в Медицинской школе Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine). Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature.
Актуальность проблемы
CAR-T-клетки – это лимфоциты с химерными рецепторами — chimeric antigen receptor T cells. Генетически модифицированные из собственных Т-клеток пациента, клетки CAR-T предназначены для выслеживания и уничтожения раковых клеток путем распознавания специфических белков на поверхности клеток.
«Мы знаем, что Т-клетки достаточно мощны, чтобы искоренить рак», – комментирует автор исследования Кристал Маккалл (Crystal Mackall). «Но те же самые Т-клетки эволюционировали, чтобы иметь естественные тормоза, которые снижают эффективность их реакции после периода длительной активности. Мы разработали способ смягчить эту реакцию истощения и улучшить активность клеток CAR-T против раковых клеток».
Преодоление этого истощения было ключевой целью исследователей рака в течение нескольких лет.
Способность обойти истощение, которое зачастую испытывают генно-инженерные клетки после их первоначального всплеска активности, может привести к созданию нового поколения клеток CAR-T, которые могут быть эффективными даже против рака.
Материалы и методы исследования
Исследования проводились на мышах, несущих клетки лейкемии и рака костей человека. В ходе исследования была использована методика, называемая ATAC-Seq, которая позволяет определять области генома, где регуляторные цепи сверхэкспрессируют или недоэкспрессируют.
Результаты научного исследования
«Когда мы использовали эту технику для сравнения геномов здоровых и истощенных Т-клеток, мы выявили некоторые существенные различия в паттернах экспрессии генов», – комментирует Маккалл.
В частности, исследователи обнаружили, что истощенные Т-клетки демонстрируют дисбаланс в активности основного класса генов, которые регулируют уровни белка в клетках, что приводит к увеличению белков, которые ингибируют их активность. Когда исследователи модифицировали клетки CAR-T для восстановления баланса путем избыточной экспрессии гена c-Jun, который увеличивает экспрессию белков, связанных с активацией T-клеток, было зафиксировано, что клетки остаются активными и размножаются в лаборатории даже в условиях, которые обычно приводят к их истощению.
Мыши, которым пересадили клетки лейкоза человека, жили дольше при обработке модифицированными клетками CAR-T, чем обычными клетками CAR-T. Кроме того, клетки CAR-T, экспрессирующие c-Jun, также способны уменьшить опухолевую нагрузку и продлить срок жизни лабораторных мышей с раком кости человека, который называется остеосаркомой.
Исследователи надеются начать клинические испытания на людях с лейкемией в течение следующих 18 месяцев и в конечном итоге разработать эффективный метод лечения заболевания.
Авторы другого исследования раскрыли механизм самообновления лейкемических стволовых клеток.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
