Более 60 лет назад британский врач Дени Парсонс Беркитт (Denis Parsons Burkitt) с соавторами достигли одного из значительных успехов в онкологии, когда вылечили детей в Африке к югу от Сахары от одного из типов лимфомы, дав им высокие дозы химиотерапевтического препарата циклофосфамида. В настоящем исследовании ученые из Института рака Дана-Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute) показали, что традиционное понимание механизма действия препарата является неполным. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Cancer Discovery.
Актуальность проблемы
Циклофосфамид был лишь восьмым противораковым препаратом, который вошел в стандартную терапию, когда он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1954 году. Циклофосфамид и другие алкилирующие препараты в настоящее время используются в более низких дозах для лечения многих видов рака, включая рак молочной железы, яичников и рак у детей. Алкилирующие препараты работают путем присоединения химических компонентов, называемых алкильными группами, к ДНК раковых клеток, что приводит к разрывам в молекуле ДНК. Повреждение подрывает способность клеток дублировать свою ДНК и, в конечном итоге, делиться.
За прошедшие годы выяснилось, что эффективность препарата заключается не только в повреждении ДНК. Например, исследователи обнаружили, что хотя высокие дозы гораздо эффективнее против некоторых видов рака, чем низкие, они наносят примерно такое же количество повреждений ДНК, что позволяет предположить, что при высоких дозах в игру вступает что-то еще. Спорадические данные указывают на иммунную систему.
Материалы и методы обследования
В новом исследовании ученые сосредоточились на влиянии высоких доз циклофосфамида на макрофаги — клетки, которые при определенных условиях поглощают инфицированные клетки или клетки в процессе умирания. Исследователи использовали модели мышей с имплантированными тканями лимфомы человека. Исследователи проанализировали тысячи макрофагов, чтобы определить, какие гены были активными или экспрессировались в каждом из них.
Результаты научной работы
Ученые обнаружили, что большие дозы циклофосфамида не только непосредственно убивают раковые клетки, как это было известно, но также стимулируют атаку иммунной системы на клетки. Это открытие решает давние вопросы о том, как циклофосфамид и другие алкилирующие препараты — среди самых старых и наиболее широко используемых видов химиотерапии — работают, и предлагает новый способ вызвать удар иммунной системы при некоторых видах рака.
«Результаты исследования показывают, что в высоких дозах циклофосфамид и другие алкилирующие препараты стирают грань между химиотерапией и иммунотерапией», — объясняет автор исследования Дэвид Вайншток (David Weinstock). «Эти результаты дают представление о том, как включить ключевые клетки иммунной системы для улучшения существующих методов лечения».
Исследователи обнаружили, что высокие дозы циклофосфамида повреждали опухолевые клетки, что приводило к сильной нагрузке на клетки лимфомы Беркетта. Клетки секретировали цитокины, которые вызывают макрофаги для поедания опухолевых клеток. Ученые обнаружили, что одна подгруппа фагоцитов, которая экспрессирует белки CD36 и FcgRIV, активно поглощала клетки лимфомы. По словам Вайнштока, их называют «супер-макрофагами».
Выводы
Полученные результаты могут быть особенно важны для лечения «двойных» лимфом, которые отличаются агрессивностью. В настоящее время целенаправленной терапии этого заболевания не существует, что составляет от 6 до 10% диффузных В-клеточных лимфом и, как правило, имеет плохие прогнозы для пациентов.
Авторы другого исследования утверждают, что клейковина может вызывать лимфому у некоторых больных с целиакией.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
