20-летнее исследование может перевернуть давнюю теорию о хромосомах и раке

Ученые из Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins Medicine) заявляют, что их 20-летнее исследование более чем 200 человек с синдромами преждевременного старения, вызванными аномально короткими теломерами или укороченными повторяющимися последовательностями ДНК на концах хромосом, может перевернуть устоявшуюся научную догму и разрешить противоречащие друг другу исследования о том, как и способствуют ли короткие теломеры риску развития рака.

Практическая значимость работы

Исследование, которое может помочь в лечении и скрининге рака у людей с синдромами коротких теломер, опубликовано в журнале Cancer Cell.

Актуальность исследования

На протяжении десятилетий некоторые исследования на животных моделях и клетках связывали существование чрезвычайно коротких теломер с нестабильностью хромосом — Х-образных структур, в которых находятся гены. Такая нестабильность является общей чертой раковых клеток.

Новизна исследования

Новое исследование предполагает, что хромосомная нестабильность не может быть причиной того, что люди с синдромами коротких теломер склонны к небольшому, но повышенному риску развития некоторых видов солидных опухолей. Скорее, исследователи считают, что предрасположенность к раку у этих пациентов может быть связана с клетками иммунной системы, которые стареют и умирают или исчезают преждевременно.

«Это исследование подтверждает, насколько важна иммунная система для наблюдения за нашими клетками на наличие рака по мере старения», — комментирует Мэри Арманиос (Mary Armanios), профессор онкологии и директор центра по изучению теломер в Онкологическом центре Киммела при Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins Kimmel Cancer Center), а также профессор генетической медицины, молекулярной биологии и генетики, и патологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine).

Телмеры

Теломеры естественным образом укорачиваются с возрастом. Люди, чьи теломеры сильно укорочены — на уровне 10-го процентиля длины теломер человека или ниже — имеют некоторые черты преждевременного старения. Например, их волосы седеют в молодом возрасте, и у них развивается легочный фиброз или рубцевание легких раньше, чем у большинства людей.

Хотя синдромы коротких теломер встречаются относительно редко, по оценкам, около 50% людей с наиболее распространенным типом легочного фиброза имеют короткие теломеры.

Материалы и методы исследования

Для нового исследования Арманиос и детский онколог Кристен Шратц (Kristen Schratz) отслеживали около 226 человек с синдромами коротких теломер, которые наблюдались и диагностировались в больнице Джона Хопкинса и других больницах США в период с 2003 по 2022 год. Более половины участников были мужчины, а их средний возраст к концу исследования составлял 50 лет.

За два десятилетия у 35 человек (15%) в группе развился рак, почти у всех выявленный во взрослом возрасте. У 21 человека был рак крови, либо миелодиспластический синдром, либо острый миелоидный лейкоз, оба из которых долгое время ассоциировались с синдромами коротких теломер.

Из 35 у 14 развились 16 солидных опухолей, а 14 из них были плоскоклеточными раковыми опухолями, в том числе в ротовой полости, прямой кишке и на коже, которые также могут развиваться у людей с подавленной иммунной системой. Половина этих видов опухолей была диагностирована на ранней стадии и удалена хирургическим путем.

Результаты научной работы

«Количество случаев рака было ниже, чем можно было бы ожидать, если бы короткие теломеры подпитывали нестабильность генома, и это не те типы рака, которые можно было бы ожидать у людей с синдромами, имитирующими преждевременное старение», — комментирует Арманиос.

Кроме того, большинство пациентов, у которых развились солидные опухоли (13 из 14), были мужчинами, и молекулярные причины, по которым мужчины с короткими теломерами склонны к развитию этих опухолей, заслуживают дальнейшего изучения, говорит Арманиос.

Статистика населения предполагает, что за 20-летний период 226 человек, участвовавших в исследовании, должны были пережить около 19 случаев наиболее распространенных смертельных видов рака, в основном связанных со старением, включая рак легких, толстой кишки, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря и матки.

Исследователи секвенировали весь геном восьми плоскоклеточных видов раков, чтобы найти хромосомную нестабильность, и не обнаружили, что части хромосом слились или поменялись местами с другими хромосомами, что является основным признаком хромосомной нестабильности. 

Обсуждение результатов исследования

«На самом деле, эти виды рака, по-видимому, имеют меньшую хромосомную нестабильность, чем сопоставимые плоскоклеточные виды рака, возникающие у людей без синдромов коротких теломер», — добавляет Арманиос.

При более внимательном изучении иммунной системы 14 пациентов с плоскоклеточным раком у 12 уровень Т-клеток был на несколько стандартных отклонений ниже среднего диапазона для людей.

В аналогичном наборе экспериментов с группой мышей, генетически сконструированных так, чтобы иметь короткие теломеры, исследователи обнаружили небольшое количество иммунных клеток, борющихся с раком, аналогично уровням у людей с короткими теломерами. Мыши с короткими теломерами не могли долго бороться с имплантированной раковой опухолью и не могли эффективно привлекать Т-клетки к месту опухоли.

«Наши данные показывают, что люди с короткими теломерами могут иметь более низкую заболеваемость большинством видов рака, при этом некоторые виды рака возникают в небольшой подгруппе», — указывает Арманиос, добавляя, что короткие теломеры могут не дестабилизировать геномы людей, но в редких случаях влиять на способность T-клеток для расширения и сохранения своей памяти в борьбе с раком в долгосрочной перспективе.

Арманиос заключает, что полученные результаты помогут врачам нацелить скрининг на рак у людей с короткими теломерами из группы высокого риска и избежать воздействия на них избыточного количества иммунодепрессантов, которые, как известно, повышают риск инфекций.

Авторы нового исследования выяснили, как неизлечимый рак кожи сопротивляется лечению.