Согласно результатам, опубликованным в научном журнале Cancer Discovery, перенос нейротрансмиттера из одного типа клеток кожи в другой (меланоциты в кератиноциты) изменял электрическую активность и способствовал появлению меланомы в доклинических моделях.
Актуальность проблемы
Меланома — это смертельная форма рака кожи, которая развивается в содержащих меланин клетках кожи, известных как меланоциты. Неотъемлемой особенностью меланоцитов является их способность выделять меланинсодержащие везикулы в окружающие клетки кожи, называемые кератиноцитами, для придания коже ее цвета.
Хотя примерно половина всех меланом содержит мутации в гене BRAF, эти мутации также присутствуют во многих доброкачественных поражениях кожи.
«Это говорит о том, что мутации BRAF недостаточно для развития меланомы, и поднимает вопрос о том, почему некоторые меланоциты с мутацией BRAF превращаются в рак, в то время как другие остаются доброкачественными», — комментирует Ричард Уайт (Richard White), автор исследования, доктор из Филиала Института исследований рака имени Людвига в Оксфордском университете и Мемориального онкологического центра имени Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK).
«Рак с самого начала существует в сообществе клеток», — добавляет первый автор исследования Мохита Тагор (Mohita Tagore), научный сотрудник MSK. «Нам было интересно понять, как сообщество клеток кожи способствует развитию меланомы».
Материалы и методы исследования
Поскольку меланоциты глубоко интегрированы в популяцию кератиноцитов, Уайт, Тагор с соавторами задались вопросом, участвует ли связь между меланоцитами и кератиноцитами в развитии доброкачественных меланоцитов с мутацией BRAF в меланому.
Используя модели клеток рыбок данио, мыши и человека, исследователи обнаружили, что перенос молекул между меланоцитами с мутацией BRAF и нормальными кератиноцитами имеет решающее значение для инициации меланомы и что он происходит почти исключительно между меланоцитами и кератиноцитами, которые находились в прямом контакте друг с другом.
Исследователи обнаружили, что эта связь была опосредована нейротрансмиттером ГАМК, что было неожиданным открытием, учитывая, что передача сигналов ГАМК обычно связана с нейронами, а не с клетками кожи, отметил Тагор.
В нейронах ГАМК подавляет их способность отправлять или получать электрические сигналы. Ученые наблюдали аналогичный эффект в клетках кожи, поскольку связывание секретируемой ГАМК с рецепторами на кератиноцитах ингибировало электрическую активность кератиноцитов и приводило к секреции белка, способствующего развитию опухоли. Кроме того, ученые обнаружили, что клетки меланомы имеют повышенную экспрессию генов, участвующих в производстве ГАМК, по сравнению с незлокачественными меланоцитами.
Результаты научной работы
Результаты исследования показывают, что меланоциты с мутацией BRAF могут активировать и передавать ГАМК, чтобы ослабить электрическую активность соседних кератиноцитов, обеспечить перенос везикул между двумя типами клеток и инициировать прогрессирование в меланому, объяснил Тагор. Ученые предполагают, что молекулы, переносимые везикулами из меланоцитов в кератиноциты, могут запускать секрецию белка, способствующего развитию рака, из кератиноцитов. Текущая работа исследует эту гипотезу.
«Что-то в нормальной электрической активности кератиноцитов, по-видимому, подавляет прогрессирование меланоцитов с мутацией BRAF в меланому», — объясняет она. «Наши результаты показывают, что некоторые меланоциты с мутацией BRAF способны модулировать эту электрическую активность через ГАМК, чтобы прогрессировать до меланомы.
«Обычно мы рассматриваем электрическую активность в контексте нейронной связи, но эти наблюдения также указывают на ее участие в развитии рака», — добавила Тагор.
«Я бы не ожидал, что нейротрансмиттер обязательно будет участвовать в коммуникации между клетками кожи», — считает Уайт. «Сообщалось о взаимодействиях между нейронами и раковыми клетками головного мозга, но здесь мы наблюдали нейроноподобную связь, происходящую между двумя ненейронными клетками».
По словам авторов исследования, результаты могут иметь терапевтическое значение, поскольку они повышают возможность нацеливания ГАМК на лечение или профилактику меланомы. Тем не менее, они предупредили, что необходимы дополнительные исследования, чтобы понять клиническое применение исследования.
Ограничением исследования является то, что все эксперименты проводились на доклинических моделях. Кроме того, полученные данные могут относиться не ко всем видам меланом из-за гетерогенности заболевания.
Авторы другого исследования утверждают, что иммунотерапия при метастазах в головной мозг вдвое увеличивает выживаемость.
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
