Искусственный вирус и иммунотерапия: новая надежда для больных с глиобластомой

Авторы нового исследования подробно описывают безопасное и многообещающее использование сконструированного онколитического вируса (DNX-2401) наряду с иммунотерапией при лечении рецидивирующей глиобластомы (ГБ). Несмотря на то, что первичная конечная точка эффективности не была достигнута, в исследовании была достигнута значительная 12-месячная выживаемость, превышающая заранее установленный порог эффективности. Комбинация внутриопухолевого введения DNX-2401 и внутривенного введения пембролизумаба продемонстрировала клинические преимущества более чем у половины пациентов, при этом у некоторых наблюдалось резкое уменьшение опухоли. Исследование, опубликованное в научном журнале Nature Medicine, достигло своей основной конечной точки безопасности и продемонстрировало, что комбинация в целом хорошо переносится без токсичности, ограничивающей дозу.

Новизна исследования

Внутриопухолевое введение сконструированного онколитического вируса (DNX-2401), нацеленного на клетки глиобластомы в сочетании с последующей иммунотерапией, было безопасным и улучшало результаты выживаемости у подгруппы пациентов с рецидивирующей ГБ, согласно результатам многоучрежденческого клинического исследования фазы I/II. Испытание проводится под руководством исследователей из Онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета (The University of Texas MD Anderson Cancer Center) и Университета Торонто (University of Toronto).

Исследование не достигло своей первичной конечной точки эффективности — однако комбинация достигла 12-месячной общей выживаемости (ОВ) 52,7%, что выше предварительно установленного порога эффективности в 20%. Три пациента остались живы через 45, 48 и 60 месяцев после лечения.

«Эта вирусная терапия представляет собой другой подход к нынешнему стандарту лечения», — комментирует соавтор исследования Фредерик Ланг (Frederick Lang), заведующий кафедрой нейрохирургии. «Наше предыдущее исследование показало, что вирус не только действует, убивая раковые клетки напрямую, но также эффективно активирует врожденную иммунную систему для преобразования этих иммунологически холодных опухолей в горячие опухоли. Это побудило нас оценить комбинацию с ингибиторами контрольных точек, которая, как мы теперь видим, может улучшить результаты выживаемости в подгруппе пациентов».

Актуальность исследования

Глиобластома — это агрессивная опухоль головного мозга со средней общей выживаемостью в шесть месяцев; у пациентов обычно развиваются рецидивы при стандартных лучевых и химиотерапевтических методах лечения.

В то время как блокада контрольных точек улучшила исходы при других типах рака, уникальное иммуносупрессивное микроокружение опухоли при рецидивирующей глиобластоме защищает ее от инфильтрации иммунными клетками, что, как известно, затрудняет лечение иммунотерапией.

Умный вирус эффективно уничтожает клетки ГБ и активирует иммунный ответ. Вместе с Лангом, Хуаном Фуэйо (Juan Fueyo) и Канделарией Гомес-Мансано (Candelaria Gomez-Manzano), профессорами нейроонкологии, ученые являются создателями DNX-2401, вируса простуды, созданного для избирательно нацеливания и проникновения в клетки ГБ, избегая при этом нормальных клеток.

В результатах предыдущих испытаний фазы I монотерапия DNX-2401 эффективно индуцировала гибель раковых клеток и изменяла микроокружение, обеспечивая повышенную инфильтрацию Т-клеток, что приводило к противоопухолевому иммунному ответу.

Двадцать процентов пациентов с рецидивирующей ГБ оставались в живых в течение как минимум трех лет, а уменьшение опухоли продолжалось более года.

Эти результаты показали увеличение экспрессии контрольной точки PD-1 после лечения, что позволяет предположить, что иммунная система может быть настроена на ответ на иммунотерапию против PD-1. Доклинические модели подтвердили эту гипотезу, поскольку лечение пембролизумабом через неделю после лечения DNX-2401 улучшило результаты выживаемости по сравнению с любым лечением в отдельности.

«Введение вируса в опухоль головного мозга пациента является прорывной наукой, потому что эта терапевтическая стратегия направлена на то, чтобы пробудить иммунную систему пациента и вызвать исцеление изнутри», — добавляет Фуэйо. «После инъекции у пациентов, которые хорошо реагируют, развивается воспаление внутри опухоли, вызывая иммунный ответ, который сначала убивает вирус. Как только вирус уничтожен, продолжающаяся иммунная реакция, стимулируемая дополнительной иммунотерапией, уничтожает раковые клетки строго регулируемым образом без побочных эффектов, характерных для химиотерапии или лучевой терапии».

Комбинированная терапия продлевает выживаемость и улучшает качество жизни у пациентов. Текущее исследование было разработано для оценки комбинации внутриопухолевого введения DNX-2401 с последующим внутривенным введением пембролизумаба. В исследование были включены 49 пациентов с рецидивом ГБ из нескольких учреждений в период с 28 сентября 2016 г. по 17 января 2019 г. Средний возраст пациентов составил 53 года, 41% из них были женщинами.

Сорок восемь из 49 пациентов (98%) получали одну дозу DNX-2401 после биопсии, а затем через неделю пембролизумаб. Большинство нежелательных явлений были 1 или 2 степени, наиболее распространенными из которых были отек головного мозга (37%), головная боль (31%) и утомляемость (29%).

Комбинация достигла клинической пользы, определяемой как стабилизация заболевания или лучше, более чем у половины (56,2%) пациентов. У пяти пациентов был объективный ответ, а у двух наблюдалось уменьшение опухоли на 80% и более чем через шесть месяцев наблюдения. К 18 месяцам у этих двух пациентов был полный ответ без признаков прогрессирования заболевания.

Исследовательская экспрессия генов и иммунофенотипический анализ также показали, что объективный ответ наблюдался у пациентов с умеренно воспаленным микроокружением опухоли и умеренной экспрессией PD-1, что требует дальнейшего изучения того, какие характеристики пациентов будут определять, кто с большей вероятностью получит пользу от этого лечения.

Хотя это исследование не достигло своей основной конечной точки эффективности, оно подтвердило использование DNX-2401 в сочетании с ингибиторами контрольных точек в качестве безопасного подхода, открывающего двери для изучения других комбинаций. Например, исследователи обнаружили, что образцы от 10 пациентов показали повышенные уровни нескольких иммунных контрольных точек после лечения, включая LAG3, TIGIT и B7-H3, что делает эти белки потенциальными терапевтическими мишенями.

«Наши исследования с использованием этого «умного вируса» продолжаются, но нас воодушевляет то, что мы продолжаем наблюдать небольшое количество пациентов, у которых наблюдается очень резкое уменьшение опухоли», — заключает Гомес-Мансано. «Эти результаты побуждают нас продолжать поиск наилучшей комбинированной стратегии, которая поможет оптимизировать использование этого вируса для улучшения результатов лечения пациентов».

Авторы другого исследования утверждают, что индирубин улучшает выживаемость при глиобластоме.